肝硬化顽固性腹水和肝肾综合征的管理

肝硬化顽固性腹水和肝肾综合征的管理

Vicente Arroyo

西班牙 巴塞罗那大学临床医学院肝病中心

肝硬化患者循环以及肾功能衰竭的发病机制

外周动脉扩张假设认为门脉高压导致内脏局部血管舒张因子释放增加，引起内脏动脉扩张是引起肾功能衰竭的始动因素。在最初的阶段，患者出现代偿性高动力循环，主要表现为血浆容量、心排量以及心率增快。然而，随着疾病的进展，这种代偿机制并不能维持血流动力学稳定。最终，出现动脉血压下降，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）以及抗利尿激素等激活。最近的研究证据表明，由于心脏变时性和变力性功能受损，心排量呈逐渐下降趋势。

肝硬化患者循环功能衰竭的最主要的后果是肾功能损伤。按病程顺序而言，肾功能异常最开始导致水钠潴留，聚集形成腹水。在腹水形成的早期阶段，仅存在轻度钠潴留，血浆肾素、醛固酮以及去甲肾上腺素都是正常的。然而，在这一阶段，钠潴留与两种重要的抗利尿系统激活（RAAS和SNS）并不相关。当钠潴留是由于血浆肾素增多引起，那么醛固酮以及去甲肾上腺素水平也应该是同步增加的。钠潴留的患者心排量尽管比正常水平高，但是比其他代偿期肝硬化或者存在腹水而肾素水平正常的患者是降低的，提示循环功能衰竭是由内脏血管舒张增加以及心排量降低共同导致。在肝硬化的严重阶段，肾脏排水能力下降，导致循环ADH水平升高，这时患者常表现为利尿性低钠血症。

2型肝肾综合征是由于肾脏血管收缩导致肾脏功能中度损伤并保持相对稳定。国际腹水俱乐部定义肝肾综合征的诊断为血清肌酐>1.5mg/dl或者GFR小于40ml/min。但是大约有1/3 GFR小于40ml/min的患者血清肌酐小于1.5mg/dl；因此，当用肌酐指标作为肝肾综合征的标准时，通常低估了2型肝肾综合征的发病率。2型肝肾综合征是循环功能受损的极端形式，常在肝硬化患者中自发发生。常发生在RAAS，SNS以及ADH显著活化的情况下。心排量正常或者轻度下降。在这些患者，发生血管收缩的器官不只是肾脏，还有肝脏、脑以及皮肤和肌肉，提示需要常规使用血管收缩剂来维持动脉压。2型肝肾综合征患者血钠潴留的机制主要是近端小管血钠滤过减少，钠重吸收增加，能够达到利尿剂起作用的远端肾小管血钠极少，因此大部分患者对利尿剂反应较差，从而表现为顽固性腹水，这些患者同时存在低钠血症。2型肝肾综合征患者6个月生存率为50%。

1型肝肾综合征是指肾功能快速恶化，两周内肌酐升高超过2.5mg/dl。发病机制主要是因为血管扩张以及心功能受损，导致循环功能快速恶化。尽管1型肝肾综合征可能自然发生，但是通常有一些诱因，例如细菌感染、急性酒精性肝炎、外科手术、TIPS等。自发性腹膜炎是最主要的诱发因素。存在2型肝肾综合征以及利尿性低钠血症是1型肝肾综合征的高危因素。大约80%的1型肝肾综合征患者2周内死于多脏器功能衰竭。

肝硬化患者肾功能衰竭以及腹水的治疗

利尿剂

当出现负钠平衡时就出现腹水。大约10%的患者醛固酮和去甲肾上腺素处于正常范围，可以通过限钠来利尿，将钠摄入控制在90mEq/d。严格的限钠常影响营养代谢。在大部分患者，需要使用利尿剂来减少腹水。与健康的个体相比，在肝硬化合并腹水的患者中，安体舒通是最常用的利尿剂，常较呋塞米有效。因此，安体舒通常作为腹水治疗的基础药物。使用利尿剂治疗的患者大约30%发生肾功能不全、低钠血症或者肝性脑病。

晚期肝硬化腹水患者中，大约10%出现顽固性腹水。顽固腹水的定义是腹水不能调出或者早期复发（例如穿刺放液后）。临床上有两种类型的顽固性腹水：1.利尿剂抵抗性腹水（diuretic resistant ascites）是指患者对最大剂量利尿剂（速尿160mg/d以及安体舒通400mg/d）治疗无反应。2.利尿剂难治性腹水（diuretic intractable ascites）指由于发生利尿剂并发症导致难以达到有效治疗剂量，以致腹水难治。尽管GFR显著下降（肌酐1.2-1.5mg/dl），难治性腹水的大部分患者存在或者接近发生2型肝肾综合征。血清肌酐超过1.2 mg/dl提示GFR下降超过50%。

动脉收缩剂

在1型肝肾综合征患者使用白蛋白联合特利加压素治疗1-2周后，大约40-60%的患者动脉血压升高、肾素以及去甲肾上腺素下降，同时GFR升高，血清钠、肌酐水平恢复正常。对治疗有反应的患者，只有20%发生1型肝肾综合征复发，其中大部分患者再次使用白蛋白联合特利加压素治疗后肾功能完全缓解。极少的患者发生副作用。肌酐恢复正常后存活率升高，达到肝移植的患者明显增加。特利加压素的剂量为0.5-2.0mg q4h或者持续静脉输注。白蛋白剂量为首次1g/kg，其后20-40g/d。2型肝肾综合征患者使用特利加压素联合白蛋白治疗后肾功能逆转。然而，停药后复发率较高。

治疗性穿刺放液

穿刺放液是肝硬化腹水患者的一种快速、有效、安全的治疗方法。主要是针对张力性腹水。在60-70%的患者，穿刺放液来减少腹水常伴随循环功能下降，肾素及去甲肾上腺素水平升高。这主要是由于加速动脉血管舒张以及缺乏合适的心脏反应。这种并发症通过输注白蛋白（8g/L腹水）能减少10-20%。循环功能异常的发生率主要取决于穿刺放液的量。穿刺导致的循环功能异常通常是无症状的。然而，其副作用影响临床病程并降低存活率。

TIPS

TIPS是在门静脉和腔静脉之间直接建立分流，对于改善循环以及肾功能非常有效，同时也有利于肝硬化患者腹水的控制。在TIPS术后1周内可以观察到RAAS系统的抑制，在随访观察中可持续观察到这个现象。SNS和ADH受抑制需要更长的时间。循环功能的改善后尿钠排泄显著增加，同时也观察到血钠以及GFR水平显著增加，尽管这些改变需要在治疗1-3个月后才能观察到。腹水的缓解非常缓慢，通常需要1-3个月的时间，超过90%的患者需要小剂量利尿剂维持治疗，用以治疗腹水或者外周组织水肿。门脉高压以及中度高醛固酮症持续存在可能解释这些现象。大约10%的患者对于TIPS治疗无效。肝性脑病是最主要的并发症，大约发生在40%的患者。

中量腹水患者对于限钠以及安体舒通反应性较好。因此，对于这些患者可使用利尿治疗（安体舒通100-200mg/d）。相比之下，大部分张力性腹水的患者需要使用大剂量的利尿剂，对于这些患者而言，穿刺放液是首选治疗，因为能降低住院时间，而且能显著降低肾功能不全以及肝性脑病的发病率。一旦使用放液治疗，需要使用利尿剂治疗来预防腹水的复发。

有三个比较TIPS与穿刺放液治疗顽固性腹水疗效的对照试验，结果表明在控制腹水方面的长期疗效方面，TIPS与穿刺放液相比有明显的优势，但是肝性脑病的发生率也同时增加。两者的生存率是相同的。我们将穿刺放液作为顽固性腹水的一线治疗措施。TIPS治疗的使用证控制为需要频繁进行腹腔穿刺放液（每月2次以上），既往无肝性脑病表现，年龄小于70岁，Child-Pugh评分小于12分。

1型肝肾综合征的患者必须使用白蛋白联合血管收缩剂治疗1-2周，大约40-60%的患者肝肾综合征可得到逆转。有两项临床试验表明，对于药物性治疗无反应的HRS患者，可考虑进行TIPS治疗。