他莫昔芬/托瑞米芬 该如何选择？

近期十院甲乳患者关爱群里在热议“我们术后内分泌药到底吃国产他莫昔芬好？还是吃进口法乐通好？”看到大家热情洋溢的学习氛围，今日就整理归纳一下，绝经前乳腺癌患者就抗雌激素类药物，到底如何选择？

对于激素受体ER和/或PR阳性的乳腺癌患者，使用辅助内分泌治疗能够降低肿瘤复发率，提高总生存率。其中最常用的就是抗雌激素类药物，这是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物，常用药物有他莫昔芬、托瑞米芬、氯米芬及雷洛昔芬等，这些药物可以选择性调节ER活性，但不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用。而大家熟知的他莫昔芬和托瑞米芬就是可以选择性抑制乳腺肿瘤细胞增殖生长的。因此，对于雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则可能无效。

不同之处在于，托瑞米芬（Toremifen，TOR）为他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）的衍生物，其结构及作用机理与他莫昔芬非常相似，对动物和人体肿瘤的抑制活性也类似，甚至高于他莫昔芬，芬兰产的法乐通于1988年首次上市。下图为2种药物的分子结构，唯一区别是托瑞米芬乙基上的氢被氯取代，从而提高了安全性。

回到最初的问题，如何选择？既然是临床实践，那么指导患者用药就必须有理可依、有据可循。我们先参考下最新的2017版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》，其中对于绝经前乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗是这么描述的，有3种选择，他莫昔芬（TAM）、卵巢功能抑制加他莫昔芬（OFS+TAM）及卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂（OFS+AI）。那有没有提到托瑞米芬呢？有，在下面，第二条，我国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬，但价值尚待大型临床研究的确认。

再来看一下美国最新的2018版NCCN指南（National Comprehensive Cancer Network ）是如何描述的。与中国《指南》相同，对于绝经前乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的I类证据同样是3种选择：TAM、OFS+TAM及OFS+AI。另外下面备注了对于使用他莫昔芬的患者，不建议常规监测CYP2D6。（CYP2D6多态性检测可以分析决定酶活性的CYP2D6基因型及其相应的代谢类型，预测他莫昔芬的疗效，指导他莫昔芬使用剂量或替代用药）。那有没有提到托瑞米芬呢？抱歉，没有。

前面提到1988年托瑞米芬就生产上市了，为何30年过去了仍没有研究来证实托瑞米芬的安全性优势或劣势从而写入指南和规范呢？主要因为早期临床研究数据都是他莫昔芬，而托瑞米芬是在他莫昔芬基础上改进的药物，已经有他莫昔芬的研究结果托瑞米芬就没有必要重新在做了。但是！还是有相当多的临床数据支持托瑞米芬用于乳腺癌患者治疗的安全性和有效性的。与他莫西芬相比，托瑞米芬具有不同的药代动力学特征和代谢通路，其药物不良反应较小。但他莫昔芬在治疗某些特定的患者具有优势。

1. 针对辅助性托瑞米芬前瞻性研究（共涉及 3709 例女性患者的数据）的荟萃分析发现托瑞米芬和它莫西芬治疗组患者总生存或无疾病生存无明显差异。用于围绝经期和绝经后女性患者辅助治疗时效果相似。

2. 在评价托瑞米芬对比他莫昔芬治疗早期乳腺癌有效性和安全性的研究方面，（纳入3项随机对照试验，共计3084例患者）数据分析显示：与他莫昔芬比较，托瑞米芬并不能提高患者的总生存率和无病生存率；在药物不良反应方面，托瑞米芬可以减少阴道流血的发生，但在肺栓塞、深静脉血栓、子宫息肉、早期子宫内膜癌的发生方面，托瑞米芬的作用与他莫昔芬相当。结论托瑞米芬治疗早期乳腺癌的有效性与他莫昔芬相当，在药物不良反应方面较他莫昔芬轻微。

3.有三项前瞻性、随机对照临床试验（分别来自北美、东欧和北欧）评估了 ER+ 或未知的绝经后女性转移性乳腺癌患者使用托瑞米芬治疗的安全性和有效性。其中两项试验证明两个治疗组的所有有效性终点均相似，北欧研究则显示它莫西芬治疗组的 TTP （进展时间）更长。

写了那么多，最后小结一下：

1.他莫昔芬与托瑞米芬两者药物结构、作用机理及不良反应谱都是相似的；

2.国内外指南推荐绝经前激素受体阳性乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗5-10年；

3.对于具有他莫昔芬使用禁忌症、服用他莫昔芬具有明显不良反应（如子宫内膜增厚等），或者CYP2D6基因检测不推荐使用他莫昔芬的患者，可以选择托瑞米芬治疗，托瑞米芬也有国产、进口之分；

4.现有临床数据显示托瑞米芬治疗早期乳腺癌的有效性与他莫昔芬相当，在药物不良反应方面较他莫昔芬轻微；

5.选择使用药物，取决于多个方面，包括药物的治疗效果，不良反应程度及药物价格等多因素，同时也依赖于患者的疾病分级分期及复发风险评估，只有适合自己的才是最好的。