脑肿瘤患者癫痫发作的药物治疗

癫痫发作是脑肿瘤的常见症状之一,我国临床上对于这类癫痫患者如何使用抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AEDs）还没有明确的用药标准，而对于没有癫痫发作病史的脑肿瘤患者临床上也往往预防性地使用AEDs，特别是脑胶质瘤患者，由于手术不能够完全治愈肿瘤，AEDs的使用时间就会更长。为了能够有效地控制脑肿瘤患者的癫痫发作，以及正确合理地使用AEDs，作者对近年来国际上有关脑肿瘤患者AEDs应用的最新研究进展情况作以综述。

⒈ 脑肿瘤引起的癫痫发作

在癫痫患者的所有致病因素中，由脑肿瘤引起的癫痫发作约占35～60%。脑肿瘤患者发生癫痫的频率至少在30％左右，除肿瘤引起的其它相关临床症状以外，癫痫发作也是与肿瘤类型和部位密切相关的一种临床表现。

生长缓慢的肿瘤其癫痫的发生率约为60～85％，在恶性脑胶质瘤中,癫痫的发生率约为20～40％，在脑转移瘤中约为15～19％。以往的研究资料显示大约有1/3的脑胶质瘤患者存在癫痫发作，并且成为就诊的主要原因。有50～70%的脑胶质瘤病人可以在病程的不同阶段出现癫痫发作，其中约半数病人为局灶性发作，另一半为癫痫大发作。生长缓慢的低级别胶质瘤最容易引起癫痫发作，而胶质母细胞瘤则引起癫痫发作的频率较低。

脑肿瘤患者发生癫痫的病因学机制是多因素的，不仅与肿瘤的类型和部位有关，而且还与机械性因素、血管因素、生物化学因素以及肿瘤周围组织的形态学变化有关。从病理生理学角度和临床观察来分析，由脑肿瘤所引起的癫痫发作并不完全等同于其它类型的癫痫发作，并且更易对AEDs产生耐药。

⒉ AEDs在脑肿瘤患者中的耐药机制

对于AEDs治疗产生耐药的机制目前还不完全清楚。虽然各种AEDs的药物作用机理并不完全相同，但是难治性癫痫（intractable epilepsy,IE）往往对多种AEDs都存在耐药，这说明存在着一种没有特异性的耐药机制。

许多研究表明脑肿瘤中多药耐药蛋白的过表达可能与其癫痫发作的耐药机制有关，进而增加了其发展成为IE的危险。在肿瘤的多药耐药机制中，这些蛋白能够减少细胞内多种AEDs的浓度。在正常脑组织中，多药耐药基因糖蛋白（multidrug resistance gene-1 P-glycoprotein，MDR1）和多药耐药相关蛋白1（multidrug resistance-associated protein 1, MRP1）参与了血－脑屏障和血－脑脊液屏障的作用机制^[8,9]。有证据表明象苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪和非尔氨酯这些AEDs都是P－糖蛋白的作用物，并且能够被主动转运到脑外，进而引起脑内AEDs浓度的不足。

以往的研究表明在人脑胶质瘤中存在着多种耐药蛋白，如Pgp，MDR1，MDR3和MDR5等的过表达。理论上讲MDR1的阻断剂将有助于降低AEDs的耐药性，目前国际上有关第三代MDR1抑制剂的研究正在进行中。

⒊ AEDs与化疗药物的相互作用

事实上，人们早已经注意到AEDs与治疗肿瘤药物之间的相互作用有可能引起严重的不良反应，这些药物之间的相互影响既不利于癫痫发作的控制，又不利于肿瘤的治疗，而且还可能会增加彼此的毒副作用。

在肝脏进行代谢的药物主要经过两种途径，即糖脂化途径和细胞色素P450（cytochrome P450）代谢途径。很多AEDs能够以兴奋和抑制的方式影响肝脏的细胞色素P-450酶系统，并由此被分成酶诱导性的（enzyme-inducing antiepileptic，EIAEDs）和酶抑制性的(enzyme-inhibiting)。传统的AEDs如苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮、卡马西平以及最新出现的托吡酯都是EIAEDs。这类EIAEDs能够引起某些经过细胞色素P-450酶系统进行代谢的化疗药物血浆中浓度和抗肿瘤活性的下降，如亚硝基脲类、紫杉醇、环磷酰胺、鬼臼乙叉甙类、托泊替康、依立替康和甲氨蝶呤等。与此同时，EIAEDs与化疗药物之间的相互作用也影响了自身的抗癫痫效果，使得一些同时应用EIAEDs和化疗药物的脑肿瘤患者，癫痫发作变得更加难以控制。但是，对于酶抑制性的AEDs来说，在与化疗药物同时应用的情况下，就能够增加某些经过细胞色素P-450酶系统进行代谢的化疗药物血浆中的浓度，进而增加了这些化疗药物的毒性作用。丙戊酸是一种典型的酶抑制性AEDs，它通过抑制亚硝基脲类和鬼臼乙叉甙类的代谢，进而能够增加这些化疗药物对骨髓的毒性作用。

而近年来国外推出的第三代AEDs，如左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）和加巴喷丁（Gabapentin，GBP）等就不经过肝脏细胞色素P-450酶系统的代谢，也就不会与肿瘤的化疗药物发生相互影响，因此有可能更适合于与抗肿瘤药物同时使用。

⒋ 脑肿瘤患者AEDs的选择

Vecht等认为对于脑肿瘤性癫痫的患者最好不要将化疗药物与EIAEDs，如苯巴比妥和卡马西平等同时使用。尽管有资料证实丙戊酸与化疗药物同时使用时能够增加化疗药物对骨髓的抑制作用，但是有更多的研究资料证实丙戊酸是治疗脑肿瘤性癫痫的较为合适的药物选择。

一项研究结果显示使用环磷酰胺、甲氨蝶呤和CCNU进行辅助化疗的胶质母细胞瘤患者，同时应用丙戊酸的生存期要明显长于同时使用卡马西平的患者。这一发现引起了诸多学者的重视，初步分析其原因可能是由于卡马西平通过诱导肝脏的细胞色素P-450酶系统，进而降低了化疗药物的血药浓度和抗肿瘤的活性，而丙戊酸的作用则恰恰相反。

最近的研究又有了新的进展。Chavez-Blanco等发现丙戊酸本身可能就有抗肿瘤的活性，其中就包括胶质瘤，其机制可能是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylase）而影响了肿瘤细胞的分化、生长和细胞凋亡。

虽然一些新的发现还有待于进一步去证实，但是首选丙戊酸控制脑肿瘤引起的癫痫发作已经得到了大多数学者的认可。事实上，在很多情况下单纯使用丙戊酸也是很难完全控制脑肿瘤所引起的癫痫发作的，在这种情况下，就应该考虑联合使用其它的AEDs了。

在以往的研究中显示LEV可能是目前最为合适的选择。虽然LEV的抗癫痫作用较弱，但是它不经过肝脏细胞色素P-450途径的代谢，在与经过此酶系统代谢的药物（包括酶抑制性和酶诱导性的AEDs，一些化疗药物）联合使用时，并不会影响这些药物的代谢和活性，因此，被许多专家学者所看好。一些研究资料证实将丙戊酸与LEV联合使用，取得了控制脑肿瘤患者癫痫发作的良好疗效，并且最终部分患者只接受LEV治疗就可以完全控制癫痫发作。

虽然更为深入的大规模临床研究还是必要的，但是就目前的研究成果显示常规应用丙戊酸联合LEV控制脑肿瘤患者癫痫发作的效果要明显优于单纯应用丙戊酸的效果，而且没有发现额外的副作用。

⒌ AEDs在脑肿瘤患者中的预防性应用

有的学者对12项有关预防性应用AEDs研究的综合分析结果显示，这些研究中并没有提供令人信服的证据来证明对于没有癫痫症状的脑肿瘤患者预防性应用AEDs的效果，而且在脑肿瘤患者中预防性应用AEDs所带来的副作用却比其他单纯的癫痫患者更为常见。因此，一些学者提出了对于以前没有癫痫发作病史的脑肿瘤患者没有必要长期使用预防性AEDs的观点，这一观点在第三届国际中枢神经系统恶性肿瘤学术大会上已经得到了广泛认可。