提高对播散性脑脊髓炎的认识和诊断水平

陆正齐 胡学强

播散性脑脊髓炎（Disseminated encephalomyelitis, DEM）是一种免疫介导的、临床表现多样的、广泛累及中枢神经系统（CNS）白质的特发性炎症脱髓鞘疾病（Idiopathic inflammatory-demyelinating diseases，IIDDs）。通常发生在感染后、出疹后或疫苗接种后^[1]。DEM目前缺乏统一的诊断标准，因此诊断困难。临床上常在病毒感染后出现发热、头痛、精神症状、行为异常、脑膜刺激征、抽搐及意识障碍，因而很难与病毒性脑炎（acute viral encephalitis，AVE）鉴别；DEM又常侵犯大脑半球、小脑、脑干和脊髓，因此，与首次发作的经典多发性硬化（Classical MS,CMS）的鉴别也非常困难。因DEM可以侵犯双侧视神经和脊髓，又需与视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）鉴别。但DEM大多为单相病程，疾病早期对激素和大剂量丙种球蛋白的冲击治疗效果好，而且治愈率达70%以上，因此，提高对DEM的认识和诊断水平对DEM治疗转归有非常重要的意义。

一、 DEM 的病因

DEM 的病因包括感染和疫苗接种等。前者包括病毒感染和非病毒感染性疾病。现简述如下。

病毒感染：多由发疹性病毒感染引起，如麻疹、风疹、水痘病毒；也可以由流感，腮腺炎病毒等引起^[2]。

非病毒感染性疾病：包括A组b型溶血链株菌感染，支原体肺炎，立克次氏体等。其中溶血链株菌感染引起DEM最多。另外，溶血链株菌还和儿童的小舞蹈病有关^[2]。

疫苗接种后：在CNS产生的疫苗最容易产生DEM。如狂犬、麻疹、脊髓灰质炎、日本森林脑炎、破伤风、流感及乙肝等疫苗^[2]。

二、DEM的临床异质性

既往对DEM临床分型存在争议。目前认为DEM临床上主要分为三型：单相型(monophasic)、复发型（Recurrent和多相型（Multiphasic）DEM，以单相型DEM最多见^[3]。现简述如下。

1．单相型DEM (monophasic DEM)

单相型DEM，即急性DEM（acute DEM，ADEM）, 是指CNS 多个部位受损的一次性急性或亚急性炎症脱髓鞘性临床事件。临床表现多种多样，但必须要有脑病的表现。脑病的表现包括行为异常，如，过度兴奋和易激怒，和意识改变，如意识模糊、昏睡、昏迷。临床事件可以留有部分残疾，或临床或/和MRI的完全恢复。既往没有脱髓鞘事件发作。也没有其它病因可以解释这次事件。3月内可以有症状、体征或核磁共振（MRI）的波动，或出现新的症状、体征或MRI改变。影像学显示多发性病变，尤其侵犯到白质的病变，而且影像学上不能看到既往的破坏性白质病变。头颅MRI的T2或FLAIR序列揭示多发性、大块的高信号病灶（直径1-2cm），位于幕上、幕下的白质、灰质，尤其是基底节和丘脑更易受累及。脊髓MRI显示境界清楚的髓内病变，可以有不同程度的增强。

2．复发型DEM（Recurrent DEM,RDEM）

在第一次DEM事件3个月之后，出现了新的DEM事件，但是新的事件只是时间上的复发，没有空间的多发，因此，症状和体征与第一次相同，影像学发现仅有旧病灶的扩大，没有新的病灶出现。

3．多相型DEM（Multiphasic MDEM）

在第一次DEM事件3个月之后，出现了新的DEM事件，而且新的事件不管在时间上，还是在空间上都与第一次不同，因此症状、体征以及影像学检查都有新的病灶发现。

三、DEM的临床特点

DEM是免疫介导的急性中枢神经系统广泛的炎症脱髓鞘疾病。典型的病例发生在感染后或疫苗接种后几天或几周内发生的急性、多发性的神经系统症状和体征。儿童多见，成人少见。

DEM的发病率0.4-0.8/100,000人口^[4，5]。儿童的发病年龄中位数4.5-7.5岁^[6，7]，成人的中位数年龄33.5岁^[8]。冬春季节多见，潜伏期为2-30天^[7]。但是，有1/3的儿童和一半的成人没有感染或疫苗接种史^[4，7，9]。常见的症状包括发热(43%–52%)、头痛(45%–58%)、不适感^[2]。常见的体征包括意识障碍、双侧或单侧长束征(85%)、急性偏瘫(76%)及共济失调(59%) ^[7]；1/3的患儿有脑膜刺激征。癫痫以儿童发病多见，而且以局灶运动性癫痫为主，70%发展成癫痫持续状态^[10，11]；周围神经损伤儿童罕见，成人多见，而且以急性多发神经根病变为主^[7，8]。DEM的脊髓受累常表现为横贯性脊髓炎（Acute transverse myelitis, ATM）,表现为受损平面以下的运动、感觉和自主神经损伤^[12，13]。几乎所有的患者出现膀胱功能受损，80-90%的患者出现感觉障碍或感觉异常，50%患者出现截瘫^[14-17] ，象脑的DEM一样，ATM也可作为一个独立的疾病实体，由麻疹、流感和乙肝病毒引起^[18-21]。不象多发性硬化（Multiple sclerosis）的节段短和病灶偏心分布，MS的症状和体征常不对称^[22，23]。1/3的ATM完全恢复，1/3的ATM部分恢复，仅1/3的ATM不能恢复^[24]。

四、DEM的影像学特点

影像学对鉴别DEM和CMS非常重要。特别是在MRI的T2 加权和T2 FLAIR序列上尤为明显^[2,24]。DEM可表现为多发的大块（至少有一个病灶直径大于1cm）的皮质下和中央型白质病变，累及大脑半球、脑干、小脑和脊髓^[2,3,24]；病灶可以累及基底节的灰质或大脑半球的灰白质交界处，界限不清楚，基底节病灶多成对称性分布^[24]，而且DEM缺乏脑中线的垂直症^[2]。在T1增强上由于DEM的多发病灶在同一时间出现，病灶的强化表现为一致性（都强化或不强化）^[2，25] ；随访MRI， DEM无新的病灶出现^[24]。

五、DEM的诊断探讨

不象MS，DEM的诊断目前尚无统一的标准^[2,3,24]。既往对DEM的诊断主要存在以下不同的看法^[3]：（1）单次发作还是多次发作。（2）有无复发。（3）持续时间。（4）有无精神状态的改变（5）有无前驱的感染史。

目前认为DEM1/3可以是单次发作（ADEM），可以是原来基础上的复发（RDEM），还可以是出现新的病灶的复发（MDEM）。一次发作的临床病程可长达3个月之久。而且在3个月内病情和症状可以波动^[3]。1/3患者可以没有前驱感染史，因此没有前驱感染史不能排除ADEM。目前，国际儿童MS 研究小组（International Pediatric MS Study Group）^[3]提出的DEM诊断要点是必需有：脑病表现和多部位损伤的临床表现。脑病的表现包括行为异常如，过度兴奋和易激怒，和意识改变如意识模糊、昏睡、昏迷。多部位损伤的临床表现，如大脑半球、小脑、脑干和脊髓的症状、体征。DEM脑病特征的出现依赖于MRI上多发的、大块的脱髓鞘病灶（直径大于1-2cm），不仅病灶涉入到白质，而且累及到灰质，尤其是基底节的灰质。DEM的脊髓受累常表现为ATM,或脊髓的中央受损，不象MS病灶呈偏心分布。但仅仅MRI的异常是很难诊断DEM的，DEM的诊断必须首先依靠临床。例如，一个儿童临床上仅有孤立的视神经炎，没有意识、精神和行为的异常，即使MRI有大块的多灶性脱髓鞘病灶，我们也只能诊断它CIS。DEM的脑脊液蛋白和细胞数常常升高。而且DEM的寡克隆带（OCB）常常阴性。

六、DEM的鉴别诊断

DEM主要与病毒性脑炎、多发性硬化及其变异型、视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）鉴别。

1．AVE^[2]：AVE和DEM两者的共同点：病毒感染后出现发热、头痛、精神症状、行为异常、脑膜刺激征、抽搐及意识障碍，因此两者鉴别起来确实困难。但AVE是病毒感染直接引起的脑损伤，而ADEM的病毒感染仅作为前驱症状出现；AVE发生在任何年龄，而DEM大多数发生在儿童；脑部的受累仅仅是AVE的多系统损伤的一个部分，AVE可以累及心脏、肝脏、肌肉系统等，而DEM仅仅累及神经系统；不同的病毒引起的AVE临床表现是不一样的，AVE临床的共同特点是突然发生的发热、意识障碍、精神症状、认知和行为异常。AVE常见的病毒是单纯疱疹病毒，其他的还有麻疹、水痘、带状疱疹、腮腺炎等, 这些与DEM的病因相似。因为病因相似，因此诊断起来一直很困难。DEM的年龄偏小、感染和疫苗接种作为前驱病史，两侧视神经和脊髓受累以及周围神经受累更多见于DEM，而AVE罕见。DEM和AVE两者都可以有脑膜刺激征和脑脊液白细胞升高，或蛋白升高，但脑脊液的病毒PCR阳性见于AVE。MRI 对区分两者非常重要，额叶颞叶皮质和近皮质的白质受累及多见于AVE，尤其是单纯疱疹病毒性脑炎，纹状体和丘脑病灶多见于日本森林脑炎。虽然基底节的灰质和脑干受损两者都可以见到，但更多见于DEM。脊髓的病灶多见于DEM，罕见于AVE。

2．CMS^[2,24,26]：DEM和CMS都可以侵犯大脑半球、小脑、脑干和脊髓，特别是首次发作的CMS与ADEM的鉴别也非常困难。两者鉴别见表1。DEM大多数是单相病程，少数患者仅在时间上多发，或既有时间上的多发，又有空间上的多发，而CMS大多数呈复发与缓解的病程[表1]。DEM男性儿童多见（5-8岁，男女比例1：0.8）），而CMS女性青壮年多见（男女比例1：2）；DEM有前驱发热感染或疫苗接种史（50%–75%），而CMS罕见。3，发热、头痛、脑膜刺激征多见于DEM，罕见于CMS；意识障碍及精神行为异常，多见于DEM，少见于CMS。4，脑脊液改变对鉴别DEM和CMS有价值。寡克隆带（OCB）多见于CMS, 罕见于DEM，DEM即使有OCB（+），也是暂时性的，而CMS是持续性的；脑脊液白细胞升高多见于DEM, 少见于CMS。影像学对鉴别DEM和CMS非常重要，两者鉴别见表2。DEM可表现为多发的大块（直径1-2cm以上）的皮质下和中央型白质病变，累及大脑半球、脑干、小脑和脊髓；病灶可以累及基底节的灰质或大脑半球的灰质，呈对称分布，界限不清楚[图1]，而CMS往往是侧脑室垂直的病灶，不对称，而且界限清楚[图2]，而DEM缺乏脑中线的垂直症。DEM的脊髓受累常表现为ATM,或脊髓的中央受损，不象MS病灶呈偏心分布^[2,27] [图3]。在T1增强上由于DEM的多发病灶在同一时间出现，病灶的强化表现为一致性（都强化或不强化），而CMS的病灶强化表现为不一致性（有的强化，有的不强化）；随访MRI， DEM无新的病灶出现，而CMS常常出现新的病灶。

3．MS变异型^[26,28,29]：急性或暴发型（fulminant）的IIDDs除了ADEM外，还有MS变异型：Marburg型MS，Baló's同心圆硬化以及Schilder's 病（弥漫性硬化）。MS的三种变异型和ADEM有以下共同点：单相病程、起病急，进展快、病灶大、精神症状以及意识障碍、OCB（-），因此鉴别起来非常困难。（1）Marburg型MS与ADEM：ADEM发病前几天至1月内可能有病毒感染、疫苗接种史或免疫病史,而Marburg型MS病因不清楚；ADEM儿童多见，而Marburg型MS则成人多见；ADEM多数有发热、脑膜刺激症，颅内压升高和CSF白细胞增多，而Marburg型MS一般则无；病理方面，Marburg型MS病灶不同于ADEM，前者可见明显的、新旧一致的粉红色斑块。而ADEM多为充血水肿；另外ADEM除侵犯大脑、小脑、脑干外，大多播及视神经和脊髓，而Marburg型MS极少侵犯视神经和脊髓；MRI方面，ADEM多侵犯基底节区，如内囊和丘脑，而Marburg型MS多侵犯侧脑室旁、放射冠和半卵圆中心，极少侵犯基底节区等。Baló同心圆硬化与ADEM：Balo常见于20－30岁的青年，而ADEM常见于儿童。ADEM有病毒感染、疫苗接种史，而Baló则无；MRI可以确诊Baló。Baló的MRI表现为特征性的髓鞘脱失环与正常髓鞘环呈同心圆分布，但中国的Baló病除了特征性的同心圆分布的脱髓鞘环以外，还同时存在典型的多发性硬化病灶^[30,31]。Schilder's 病与ADEM：两者都是儿童多见。但Schilder's 病比ADEM更罕见。ADEM有病毒感染、疫苗接种史，而Schilder则无；Schilder病灶在MRI上有特征性，病灶往往从枕叶皮质下白质开始，呈对称或不对称分布，病灶可以向前发展，累及额叶的白质，脑干和脊髓的病灶少见，而ADEM的病灶常累及大脑皮层的灰质及基底节，脑干和脊髓病灶多见。

4．NMO^[28,31]：NMO和DEM两者的共同点是：两侧的视神经、脊髓和脑干受累。但DEM除视神经、脊髓和脑干受累的症状和体征外，往往有意识障碍及精神行为异常，头颅MRI可表现为大脑半球的多发的大块（直径1-2cm以上）皮质下和中央型白质病灶，病灶累及大脑半球皮质、皮质下白质及基底节，界限不清楚。而81.5%的NMO虽然均存在不同类型的头部病灶，如非特异性病灶、非典型性病灶、多发性硬化样（MS-like）病灶及脑室-导水管-中央管周围病灶^[32]，而且NMO的头部病灶没有相应的症状和体征，更没有意识障碍和精神行为异常。另外，NMO的血清NMO-IgG（+）也可资鉴别。

附图表：

表1 ADEM和 CMS的临床鉴别要点

鉴别要点	ADEM	CMS
感染或疫苗接种	有	无
年龄	儿童（5-8岁）	青壮年（20-40岁）
性别	男	女
病程	单个病程	复发与缓解
发热	有	无
脑膜刺激征	+	-
精神症状及意识障碍	有	无
抽搐	有	无
瘫痪	对称	不对称
视神经	双侧	单侧
脑脊液OCB	-	+
脑脊液白细胞（106/L）	升高	正常

表2 ADEM和CMS的MRI鉴别要点

MRI病灶分布	ADEM	CMS
皮质	有	无
近皮层病灶	有	有
侧脑室旁	少见	多见
胼胝体	少见	多见
基底节区	多见，对称	少见，不对称
丘脑核	多见，对称	少见，对称
脑干	多见	多见
小脑	多见	多见
脊髓	多见，中央分布	多见，偏心
病灶边界	不清楚	清楚