世纪之初的ED研究现状

世纪之初的ED研究现状

阴茎勃起功能障碍（ED）是危害男性健康的主要疾患之一，全球估计有1.5亿人受累，至2005年可能增加一倍。近年来，ED的基础与临床研究也与之加强。本文综述二十世纪的ED研究进展及存在的问题。

一、流行病学

由于ED暴露性差，概念变迁，对象不同，诊断标准不统一，现存流行病学资料有限，也很难进行比较，目前还不能得出一般人群的患病率。不过其中Feldman等进行的马萨诸塞洲男性增龄研究（MMAS）是目前最全面、最规范及最可信的流行病学调查。样本规模大，有代表性，问卷内容符合现今ED概念。其结果表明:40~70岁男性ED患病率为52%，轻、中重度ED分别为17.2%、25.2%以及9.6%。揭示ED是男性非常常见的疾病。另一个重要发现是，在20世纪80年代早期及从前，通常认为高达90%ED由心理因素所致，当前分析流行病学则认为ED的主要致病因素为血管病变，其本身的危险因子在ED的形成中也起作用，如增龄、高血压、糖尿病及高血脂等。ED与增龄有关，在老年人群中发病率非常高，这是比较肯定的。50岁人群发病率可能超过2%，75岁人群可能上升到25%~30%。糖尿病人群ED的患病率一般为50%左右。吸烟是可以预防的独立致病因子，但ED的发病率与当前的吸烟量以及终身烟的消耗量无依赖关系。血总胆固醇增高或高密度脂蛋白（HDL-L）水平下降可致动脉粥样硬化。其它致病因子包括心理障碍、神经病变、内分泌异常、药物以及创伤等。不过心理因素与ED的关系几乎没有直接实验证实。药物与ED的关系在许多场合仍有争论，保烈治可能使ED的发病率轻度升高，高特灵则可以增强性功能，各种降压药物与ED本身很难区分开来。保留神经血管束的前列腺癌根治术可降低术后ED的发生率，但与年龄、肿瘤分期、分级以及手术方法有关。各自对ED患病率的影响远未阐明。

描述流行病学目前已经解决了两个问题，一是明确统一的概念，1993年NIH对ED的定义受到公认，它是指持续不能达到和/或维持阴道内性交所需足够的勃起以获满意的性生活。在此之前带有贬义色彩的“性无能”、“阳痿”及“性功能障碍”的概念较为含混。另外一个是统一的诊断标准，最近有两种症状量表，应用现代心理测定方法学，在详细统计分析基础上设计的，非常可贵。它们是O’leary于1995年制定的性功能指标简表（SFI），包括性欲、勃起以及射精三个方面，以及对每个方面的评估和总满意度，共有9个问题。另一个是Rosen1997年推出的勃起功能障碍国际指标（IIEF）及其简表IIEF5，涉及勃起、性高潮、性欲、性交满意度以及总体满意度5个方面。

目前以及今后我们在用统一定义以及诊断标准，大力开展大规模一般人群的ED患病率以及危险因子的调查，并且严密随访调查对象，比较不同地域、不同年龄以及一般人群和特殊人群发病率的差异，最终找出预防ED的办法 ^[1，2] 。

二、生理学

中枢神经系统对阴茎勃起的调空是相当复杂的，目前对部分机制有所认识。众多研究表明下丘脑视前内侧区（MPOA）是勃起中枢，MPOA整合传入神经冲动并传出至中枢神经系统其它部位，特别是下丘脑室旁核（PVN），PVN内神经元释放多种神经递质,包括催产素、加压素及多巴胺等介导阴茎勃起。将这些物质注入PVN或直接刺激PVN可诱导勃起反应。其中，阿朴吗啡为中枢多巴胺受体激动剂，主要与多巴胺D₂受体结合，并通过催产素能神经通路介导，诱导阴茎勃起，而且有雄激素依赖性。催产素为兴奋性神经递质，它通过脑干及脊髓自主神经中枢介导勃起。ACTH可能作为内源性鸦片抑制剂，诱导勃起反应，激活5—HT_1A受体抑制勃起反应，而激活5—HT_2c受体则促进勃起反应。抑制勃起的递质包括GABA，a₂肾上腺素能激动剂，鸦片类及神经肽等。

外周交感神经中枢位于脊髓T₁~L₂节段，维持阴茎疲软，副交感神经中枢位于骶髓S₂~S₄节段，控制阴茎勃起。性生活时，副交感神经末梢释放NO，舒张海绵体平滑肌，海绵体内压增加，同时，白膜下小静脉被动受压闭塞，产生勃起。当前认为神经源性NO是介导阴茎勃起功能最主要的神经递质，其通路是：NO—激活可溶性腺苷酸环化酶（SGC）—细胞内第II信使cGMP增加—细胞内Ca²⁺减少—海绵体平滑肌舒张。交感神经纤维则释放去甲肾上腺素（NA）等收缩海绵体平滑肌及其血管，NA—与a₁肾上腺素能受体结合—激活膜磷脂酶C —PIP₂分解为第二信使IP₃—增加细胞内Ca²⁺—海绵体平滑肌收缩。NO—cGMP与NA——IP₃通路通过调节细胞内Ca²⁺而维持海绵体张力。

目前对于cGMP如何致细胞内Ca²⁺ 减少还不清楚，主要机制可能是cGMP依赖蛋白激酶（PKG）磷酸化，激活Ca²⁺敏感的K⁺通道Bka。加强对NO—cGMP—PKG—Bka通路的研究，有望可能开发治疗ED的药物，如hslo。另外，nNOS缺乏的转基因小鼠仍保留勃起功能和生育能力，研究发现是eNOS上调代偿所致，不过对神经源性NO是介导阴茎勃起的主要神经递质提出质疑。其次，交感神经广泛切除的病人并不发生持续勃起，而海绵体内注射a肾上腺素能阻滞剂可诱导阴茎勃起，人们怀疑维持阴茎疲软是否必须存在收缩血管的交感神经冲动。另一方面，其他神经递质在勃起过程中发挥何种作用，还有待于进一步证实，如副交感神经纤维释放Ach，可能是通过内皮细胞产生NO舒张海绵体平滑肌，而交感神经通路也可以通过胆碱能机制而引起阴茎勃起。血管活性肠肽（VIP）通过增加cAMP水平体外舒张血管及海绵体平滑肌，但体内注射VIP不能诱导阴茎勃起，推测VIP不是阴茎勃起的主要NANC递质，但VIP-cAMP及NO-cAMP产生相同作用，这种多余的传导通路在某些疾病状态可能很重要。内皮素及血管紧张素II等起收缩反应的神经递质可能在阴茎勃起以及ED的生理病理学中发挥重要作用，但这些多肽在体内的作用远未阐明。

总之，神经化学调控阴茎勃起的现有观念较为简单，且不完全，已经发现某些交感与副交感通路可协同作用，NANC神经递质NO、VIP、NPY可由释放胆碱能或肾上腺素能神经的同种神经元合成、贮存以及释放。神经递质的共同传递增加了神经调空机制的复杂性，而且看来它是阴茎勃起功能调节的重要特征，今后应大力加强研究。^[3，4，5]

三、治疗

1、PDE₅抑制剂 PDE水解cGMP或cAMP,其家族只有11个成员，其中，PDE_5，6，7对cGMP有特异性，在阴茎主要存在PDE₅，其抑制剂通过NO—cGMP,途径起作用，或为治疗ED的一线药物。西地那非占据药物销售市场的90%以上，目前已经开发出另外两种药物，即tadalafil及varenafil。西地那非的总有效率高达82%，对不同年龄，不同病因及不同严重程度的人都有效，不过心理性ED的效果最好（85%），前列腺癌根治术后反应最差（13%），对某些特殊人群，如ED病史长并有多种并发症的糖尿病患者及高血压患者，西地那非无效或效果差，这可能是内源性NO减少或缺乏所致。口服约1小时后起作用。饮食，特别是高脂饮食降低其吸收导致疗效下降或作用延迟。常见不良反应是头痛、颜面潮红以及消化不良等，为其他组织的PDE₅被抑制所致。抑制PDE₆可致视觉异常。不过这些副作用是易赖受的，随着用药时间的延长而下降。西地那非有降压作用，使用硝酸盐和NO供体的病人绝对禁忌使用。近期有冠心病（如不稳定性心绞痛、心肌梗塞），充血性心力衰竭也为其禁忌症。对于稳定性心绞痛，有心血管危险因子，但是不用硝酸盐类药物则是安全的。Tedalafil与西地那非作用机制、疗效、副反应类似，不过其副反应稍轻。其半衰期长达17.5小时，可在服药后后30分钟到36小时内进行性生活，而西地那非必须安排在服药1个小时左右性交，安排计划的性活动是女性特别反感的，另外，Tedilafil不限制病人的饮食。Vadinafil亦与西地那非有许多相似之处，不过临床试验发现Vadilafil对糖尿病和前列腺癌根治术后这类难治性ED有明显效果。因此，其作用效果以及选择性可能优于西地那非，但尚须进一步临床观察^[6，7]。

2、多巴胺受体激动剂 阿朴吗啡主要与中枢神经系统多巴胺D₂受体结合，2mg~3mg舍下含服，19分钟左右起效，起效快，稳定，类似于海绵体内注射血管活性药物。临床观察表明其疗效不如西地那非，目前认为阿朴吗啡最佳适应症是有部分勃起功能的ED患者。常见不良反应为恶心、头晕、打哈欠、嗜睡以及头痛，头晕非常少见（0.2%）。

3、a肾上腺素受体拮抗剂 酚妥那明、育亨宾等可能对前列腺增生并发下尿路症状以及ED有效，其次可与其它类型药物联合应用，如PDE₅抑制剂，加强疗效，单独应用的适应症不多。

4、海绵体给药和经尿道给药 此为二线治疗方案，适用于口服药物无效的病人。不过由于局部用药，无全身影响，起效快，有些患者仍首选此方案。其中海绵体内给药效果优于经过尿道给药。由于新药的开发，经尿道给药的应用前景十分有限，不过局部给药途径十分诱人，如果发明有效渗透系统，使药物经过皮肤透过海绵体白膜，PGE1等血管活性药物将成为一线药物。

5、阴茎假体 假体植入适用于一线、二线方案无效的患者及复杂的阴茎成型术患者，假体在设计和工艺上不断改进，植入感染合并症已经降至1%以下，10年机械故障也只有5%左右，特别是可膨胀性假体，是人类战胜ED的重要武器之一。

6、新药、新方法以及展望 （1）rhoA-rho酶通过增加Ca²⁺ 敏感性介，导交感肾上腺神经通路收缩海绵体平滑肌。Rho酶抑制剂Y-27632通过非NO-cGMP舒张海绵体，对于某些NO缺乏的ED，rho酶有其特殊优势。（2）GC激动剂 YC-1是GC激活剂，亦不依赖于NO，体外以及动物试验均证实其能舒张血管以及海绵体平滑肌，不过有报道其有抑制PDE及促进NO的合成与释放。目前Beyer公司正在研制Bey41-2272则无PDE抑制作用。（3）中枢启动剂，Melanocortin受体激动剂MTII，催产素及其受体以及5—HT受体等新药尚停留在动物试验阶段，（4）基因治疗，阴茎是基因治疗的理想器官，基因治疗最终产生生理性勃起反应，另外，一次基因注射可以维持较长的时间。目前，已有iNOS,hsloVEGF以及MVEC等基因治疗的动物实验报导，不过由于病毒载体以及目的基因本身的安全性，基因治疗应用于临床为时尚早。（5）海绵体神经损伤防治 保留海绵体神经的前列腺癌根指术早已经应用于临床，目前已有海绵体神经移植的临床实验报导以及术后海绵体注射血管活性药物或口服西地那非促进海绵体神经再生的研究^[9，10]。

参考文献

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