大肠癌治疗进展

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在各个国家和地区之间发病率存在差异，美国和欧洲的发病率较高，亚洲较低。目前大肠癌占全世界癌症发病的第三位，且全球大肠癌发病率仍以2％的速度递增。我国大肠癌发病率近些年以较快的速度增加，尤以大城市为显，引起人们高度重视。在欧美大肠癌死亡率高居恶性肿瘤的第二位，我国年轻人直肠癌发病率较高，且预后较差，应引起基础和临床医师的重视。近十几年来，大肠癌研究已取得相当的进步，主要表现为以下几个方面：发病机制的研究、术前肿瘤分期的提高、治疗模式的改变、新的靶向治疗药物的出现。

1 发病机制的研究

大肠癌的发生原因比较复杂，但目前人们一般认为遗传物质异常的积累，诱发与细胞周期调控和凋亡相关的基因异常，导致细胞异常增生，进而形成肿瘤。在大肠癌中存在数个信号传导系统，与其发生发展密切相关。其中最重要的为WNT信号传导系统(APC-β-catenin-TCF) 和DNA错配修复系统。

大肠癌遗传学研究主要分为两方面：家族性腺瘤样息肉病（FAP）和遗传性非息肉大肠癌（HNPCC）。FAP是Lockhart-Mummery于1925年提出，主要缺陷为APC基因 ⁽¹⁾。

随后的研究发现85％散发和遗传性大肠癌中均有APC功能丧失，提示APC基因在大肠癌中的重要作用，而不仅仅局限于遗传性大肠癌中。APC参与多个细胞信号传导途径，涉及到细胞接触、细胞骨架稳定性和细胞周期的调控。其中最重要的是WNT信号传导系统，主要成分有β-catenin、APC、GSK-3β、AXIN和AXIN2，其中APC发挥抑癌基因的作用，促使β-catenin的降解，在APC突变的大肠癌细胞系中导入外源野生型APC，可使β-catenin水平下降。β-catenin水平上升可以诱导肿瘤，研究发现β-catenin、AXIN和AXIN2突变，可导致β-catenin水平的上升，并转移到核内，与TCF/LEF转录因子相结合，TCF4在肠道上皮细胞核内表达，β-catenin与之结合可激活下游基因的转录表达，如c-myc、cyclinD1和PPARδ。⁽²⁾

在正常人大肠中，细胞凋亡后会从纤毛上脱落，细胞间接触和特异的细胞因子保护了具有克隆增殖能力的细胞，使其免于发生凋亡。APC基因的表达局限于隐窝纤毛，很可能APC在纤毛细胞的凋亡中起到调控作用，因为在APC突变的肿瘤细胞系中表达野生型APC基因可以诱导凋亡的发生。TCF4，属于TCF家系蛋白，在肠道上皮中表达，与肠道隐窝未分化细胞的数目有关。人们推测TCF4受WNT信号传导系统的调控，这样在肠道内建立起完整的WNT信号传导途径。⁽³⁾

而HNPCC与错配修复系统缺陷有关。错配修复系统主要针对在DNA损伤修复过程中形成的碱基错误配对 ⁽⁴⁾ ，三十多年前人们首次提出错配修复系统，用以解释染色体重组修复和细菌突变的形成。目前人们认为错配修复系统不仅负责复制错误的修复过程，而且其本身的突变表型和微卫星不稳定性在肿瘤的发生中也起着极为重要的作用。

1) 错配修复系统与肿瘤易感性：

遗传性非息肉性大肠癌（HNPCC）：是最常见的肿瘤易感征候群之一， 表现为发病较早的自体显形遗传性疾病。结肠癌是HNPCC中最常见的恶性肿瘤，同时约35－40％的HNPCC家系会发生其它的肿瘤，如宫内膜癌和卵巢癌等。散发的结肠癌中3－15％与HNPCC有关。遗传学研究显示在2p和3p存在两个HNPCC的不稳定位点。目前已发现五个错配修复相关基因，其改变与肿瘤形成密切相关，分别为Hmsh1、Hmsh2、Hpsm1、Hpsm2和GTBP基因，在HNPCC中Hmsh1和Hmsh2生殖细胞突变较为常见。

2) 细胞系和散发肿瘤的分析

令人惊奇的是散发肿瘤所表现的微卫星不稳定性与HNPCC一样，散发肿瘤的阳性率在10－20%之间。较低的为乳腺、睾丸、前列腺和肝癌，较高的为胰腺、小细胞肺、皮肤癌和慢性髓样白血病。以上结果显示错配修复在多种肿瘤的发生发展中发挥作用。⁽⁵⁾

2 肿瘤术前临床分期的考虑

术前直肠癌的临床分期或直肠癌复发后的临床分期与治疗模式的选择和病人预后密切相关。影像学进展为术前精确的评估提供了必要的手段。目前在大肠癌中主要采用CT、MRI、钡灌肠、B超和PET等检查。以下列出各种检查方法的比较。

CT/MRI的缺点为：只能根据淋巴结的大小确定良恶性，区分术后改变与复发较困难，难以区分小肠与腹盆腔内的转移灶。而PET既适于初治病人的诊断和分期，也适于复发肿瘤的分期和手术的评估。

ＣＴ/MRI评价肝转移的灵敏性和特异性分别为38%和97％，有多达7％的肝转移病灶不能检出，33％的转移病灶数目被低估；PET为88％和100％，超声检查的敏感性为55％。但是，CT 或PET对原发病灶和淋巴转移情况敏感性均为38％，未显示出CT-PET的优越性。CT/MRI评价直肠周围脂肪层侵犯准确性为50－75％，低位肿瘤很难检测出来。CEA的灵敏性和特异性分别为59％和84％，但却不能确定病灶的位置。钡灌肠检查分别为49％和85％。

经直肠超声检查总体准确性为70％，但对于是否有肛门括约肌侵犯，决定是否手术，特异性为96%；其对肿瘤侵犯深度的准确性为72－97％，直肠周围淋巴结累犯准确性为71％。

直肠癌中70%病人可行根治性切除，但有近1/3的病人在术后两年内复发，其中25％的病人为局限于一处的复发。因而直肠癌术后复发和转移的临床评价非常重要。CT-PET的出现增加了人们在术前可获得的信息量，尤其在区分术后改变与复发、淋巴转移与否，CEA水平持续升高但却难以找到病灶的情况下，PET能发会更大的作用。

PET区分复发和术后改变的敏感性大于90％，而且PET的检测结果对病人治疗方案的制定有价值。研究显示在临床上未发现转移的情况下，有13－36％病人CT-PET可检测出新的转移病灶；引用PET后，有42％的病人分期发生了改变，其中80％分期上升。导致相应的治疗方案的更改⁽⁶⁾。因而术前详尽的检查，利用不同检查手段的优缺点进行有效的检查，尤其CT-PET在大肠癌术前的应用，有一定的临床价值。

3 直肠癌治疗模式的转变及新标准的产生

3.1 治疗方式的改变

直肠癌的治疗近年随着诊治技术的提高和大量临床试验的结果，表现出以下五个趋势⁽⁷⁾：

A． Ι期病人减少

B． I期病人采用局部切除增加

C． 采用Miles手术者减少

D． 多治疗手段联合治疗者明显增加，如放疗、化疗和手术之间的联合。

1985年前采用联合放化者：Ⅰ期<1%，Ⅱ期6%，Ⅲ期13%，Ⅳ期8%

1995年采用联合放化者：Ⅰ期11%，Ⅱ期40%，Ⅲ期52%，Ⅳ期15%

E 全直肠系膜切除者明显增加。

3.2 辅助性放疗的价值

关于直肠癌辅助性放疗的争议一直不断，包括病人的适应症、术前与术后放疗、单独放疗或同步放化疗等， 以下将针对每个问题予以探讨。

单独的盆腔照射可明显降低肿瘤的复发率，但没有明显提高病人的长期存活率；一味地扩大照射范围，甚至包括腹主动脉旁淋巴结和肝脏，并不比盆腔野好。但是随后大量同步放化疗临床试验显示，同步放化疗方案不仅进一步降低了手术地复发率，长期存活率也有了提高，尽管人们对此尚有争议，自1990年始NCI即推荐对T3-4和/或N1－2的直肠癌病人采用联合治疗的手段，成为目前的常规标准治疗模式。主要分为两个方面，中晚期手术可切除的直肠癌的术前/后同步放化疗，保肛为目的的术前同步放化疗。

抛开生存率不提，单就放疗可以明显降低盆腔内复发率，其意义也非常重要。因为直肠癌复发后挽救性治疗疗效较差，而复发本身对病人生活质量有很大的影响；其次，在复发的病人中，有30－50％的病人为单一位置的复发，因而提高局部的控制可能带来长期生存率的提高⁽⁸⁾。

放疗的适应症也有需要进一步探讨的空间。T4病变、切缘接近或阳性者复发率较高，需要放疗；而对于Ⅱ、Ⅲ期病人而言，虽然术后放疗仍然是标准的治疗模式，但全直肠系膜切除术（TME）对此提出了挑战，需要进一步找出适宜的放疗适应症以减少术后放疗带来的损伤。

3.3 术前放疗和术后放疗的争议

术前放疗主要有两种方案。短程术前放疗，也即欧洲方案，在一周内病人接受25Gy照射，随后进行手术。第二种方案来源于美国，也称为美国方案，放疗总剂量为45－50.4Gy，5次/周，1.8－2Gy/次，同时给予化疗5-FU和LV，放疗与手术间隔时间为4－6周。大组的随机试验显示短程和常规术前放疗均可明显地降低术后复发率，从27－30％到11－12％；尽管其中某些亚组中长期生存率有提高，但只有瑞典直肠癌实验组获得10％绝对生存率的提高，因为其它11个术前放疗组未发现生存率明显的提高，因而该结果必须经过进一步临床试验来证实。术前的同步放化疗与常规术前放疗相比较，局部复发率进一步的下降，这已被多家随机研究所证实（EORTC， 法国和德国协作组）因而术前同步放化疗应作为标准的治疗模式。我们不能简单地将欧洲方案与美国方案作比较，二者选择的病例有明显的区别，美国方案针对T3－4病人，而欧洲方案针对T1－3的病人。

早期的放疗反应与照射野和照射剂量有关，采用多野照射技术后小肠的损伤减少了。在欧洲方案中未观察到严重的3－4级反应，美国方案中腹泻和白细胞下降较常见，有0.4％的治疗相关性死亡。不论何种方式，围手术期死亡率、术后并发症、肠瘘和住院时间和单纯手术相比，无明显差异。

术后放疗的两个随机试验GITSG和Norwegian比较了术后同步放化疗和单独手术。单独使用5－FU绝对生存率提高了10％，而使用以5－FU为主的方案，复发率更低，生存率会提高10－15％。随后NCCTG组比较了术后放疗与放化序贯治疗，二者没有差异。EORTC22921正在进行一项试验，比较放化同步、放疗、化疗和观察四组的疗效。

伴随着局部控制率和生存率提高的是术后同步放化疗的急性反应增加，在GITSG和Mayo/NCCTG79－47－51临床试验中3级反应的出现比例达到25－50％。根据回顾性资料显示术前同步放化疗较术后同步放化疗者反应较小，目前正进行这方面的随机研究以回答这一问题^(9,10,12)。

3.4 保肛手术治疗：

对于距肛缘小于6cm的肿瘤而言， 保留肛门括约肌是术前放疗的主要目标，术前放疗，盆腔照射45－55Gy，放疗同时给予化疗：W1，5，每周连续5天输注/弹丸 间隔4-6周后手术。一般CR率15-31%， 30-86%分期降低，30-86%的病人可保留保留肛门括约肌。影响因素包括：A．放疗与手术间隔：肿瘤的消退一般情况发生在数周以后，照射后1-2周内 肿瘤分期降低4-11%，但如果6-8周后到分期下降可见于26-45%。B.放疗剂量：增加剂量无明显好处。C．化疗的给予：在术前放疗同时给予化疗可显著提高局部控制及总体生存率（87% VS 58%）和肛门括约肌保留率，而且5－Fu连续输注要好于弹丸方式。

3.5 放疗加局部切除：

目的在于对于直肠远端早期肿瘤，放疗加局部切除以保留肛门括约肌。其成功与否取决于以下因素：A.分期有关，随着分期的上升局部复发率也相应增加：T1：4%，T2：16%，T3：23%。B．侵犯范围：侵及20%周长局部复发率为6%，侵及直肠周长的20-40%局部复发率为20%。C．另外侵犯深度与组织学分级也有影响。低度恶性T2病变淋巴转移为12%，而高度恶性的T2病变淋巴转移率可达55%⁽¹¹⁾。

因而放疗的适应症为：

A． T1临床特征及组织学分化较好的低危病人，不用放疗

B． 临床特征及组织学分化差的T1（高危病人）和T2病变宜放疗。

C． T3宜行根治术，因为S+RC后局部复发率仍在30%

放疗技术为盆腔野DT45GY，缩野加量至54-65Gy（避开小肠）。

4 分子靶向治疗的进展：

目前抗肿瘤的分子靶向治疗的药物日益增多，如小分子抑制剂和特异性抗体等。大肠癌的生物靶向治疗开展的较早，也较成熟，取得了可喜的结果。

一般的生物靶向治疗药物主要是干扰生长因子介导的细胞信号传导系统。生长因子作用的一般途径为配体首先结合于细胞膜上的生长因子受体，促进其磷酸化，进而启动胞内信号传导活动，最终影响效应蛋白的活性，来调控或者核外的细胞活动或细胞接触，或者核内下游基因的表达转录，或者诱导肿瘤的形成。在生长因子信号传导途径的每一个步骤都是潜在的治疗靶点。在大肠癌中研究最多的生物靶向治疗药物分为两类。一类影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤新生血管的形成；一类为干扰或阻断表皮生长因子（EGF）及其受体。

4.1 抗血管形成的靶向治疗

血管内皮生长因子（VEGF）由肿瘤细胞向周围释放，结合到VEGF受体（VEGFR）上，激活下游基因的转录和表达，促进新的血管形成。许多研究揭示VEGF表达水平及微血管密度与预后相关。抗血管形成的靶向治疗又分为两类，一类影响VEGF配体，一类影响VEGFR或酪氨酸激酶（TK）^(13,14)。

1） 针对VEGF配体－贝伐单抗（Bevacizumab）

Hurwitz等人进行的一项三期临床试验，813例晚期转移病人分为两组，实验组为bevacizumab+IFL(irinotecan、5-FU、LV)，对照组为IFL方案。研究结果显示实验组平均存活20.3个月，对照组为15.6个月；而3－4级毒性反应实验组略高一些。Kabbinavar等人也得出相近的结果，提示bevacizumab对晚期大肠癌有效，不明显增加严重的毒副作用。

2） 针对VEGF受体-PTZ/ZK

VEGFR是肿瘤血管形成及转移的关键因素之一，血管生成抑制剂可以干扰VEGFR的活性，抑制新的血管生成。PTK/ZK是一种新的药物，最近的Ⅰ、Ⅱ期临床试验FOLFOX+ PTK/ZK 的肿瘤无进展生存率（PFS）未达到显著性差异，目前正进行Ⅲ期临床试验以进一步观察其疗效。

4.2 抗EGFR的靶向治疗

EGFR参与了多种细胞信号传导系统。可以激活Β-catenin/TCF4复合物，调控WNT型号传导途径；通过调控HIF－1α 和VEGF而与血管形成密切相关；EGF可激活泛素系统，引起细胞间间质的降解，影响细胞的迁移和转移；EGFR又与COX－2转录表达有关，与大肠癌的形成相关联。EGFR过渡表达与大肠癌的进展密切相关，与预后呈负相关。在晚期大肠癌中EGFR表达阳性率在70％以上，因而针对EGFR的分子靶向治疗是晚期大肠癌研究的热点之一⁽¹⁵⁾。

1） 抗EGFR单克隆抗体：

针对EGFR的单克隆抗体有西妥昔单抗（cetuximab）、panitumumab等。Cunningham等人的研究显示西妥昔单抗治疗不受EGFR表达水平的影响，单独应用有9－12％的晚期病人可达到PR的疗效；而西妥昔单抗与irinotecan联合应用PR上升为20％以上，平均存活时间由6个月上升为8个月。但是，其疗效尚有待于进一步的研究。panitumumab单独应用有10％的病人可达到PR。

2） 针对EGF途径的TK受体：

包括吉非替尼（gefitinib）、erlotinib、EKB569和lapatinib(GW572016)等单抗。 Brown等人发现针对EGF途径的TK受体的单抗在结肠癌细胞系中可以抑制EGFR的表达，使DNA柘扑异构酶Ⅱ水平明显下降。Cho等人将吉非替尼与FOLFOX联合应用，作为一线方案75％的转移病人达到PR，作为挽救性方案PR率达到29％。

总之，随着人们对大肠癌关注程度的增加，越来越多基础研究和临床试验结果的深入，越来越多新的化疗药物和分子靶向药物的出现和应用，会推动大肠癌治疗疗效的提高。