结肠癌

目前的肿瘤治疗领域里，传统的手术和放化疗不可或缺，靶向和免疫治疗也发挥着越来越重要的作用，特别是PD-1抑制剂和肿瘤浸润淋巴细胞TILS等免疫疗法受到越来越多的关注。免疫疗法针对的是人体的免疫细胞，所以免疫治疗的核心作用于病人的免疫系统，只有激活人体自身免疫系统来对抗癌症，才能实现较好的治疗效果。肿瘤细胞的一生，是和人体免疫系统斗争的一生。所以，肿瘤细胞会想方设法来逃避免疫细胞的追杀，稍有不甚，免疫细胞就有可能出逃叛变，成为肿瘤细胞的帮凶。最近一篇刊登在《NatureImmunology》的研究，让我们更深刻地认识到肿瘤免疫治疗的复杂之处，下面为大家解读。免疫细胞为何会疲倦并叛变？这项研究来自匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心，他们发现免疫系统的主要力量——抗癌T细胞，在与癌细胞长期斗争的过程中，会进入一种精疲力竭的状态，无法再发挥抗肿瘤的作用。人体免疫系统的T细胞可以寻找和杀死异常细胞，比如癌变的细胞或被病毒感染的细胞。最初，这些T细胞一直努力工作，只要发现一个异常细胞，就消灭一个。但是研究者发现，在与癌细胞斗争的过程中，癌细胞不断冒出，T细胞变得很忙，不停地工作都无法彻底清除癌细胞。随着时间的延长，免疫T细胞可能会消极怠工。这种让免疫细胞叛逃的信号可能来自癌症细胞或病毒，但也可能出现在健康的组织器官中。在一些自身免疫性疾病里也发现了“疲倦并叛变的T细胞”，助纣为虐，免疫系统反过来攻击宿主。人体的免疫系统是很神奇的，研究者举了另一个例子，在母亲的胎盘里，母亲的免疫系统会适应成长中的胎儿，不去攻击胎儿的细胞。这种情况下，“T细胞疲倦并投诚叛变”就是一件好事。这有助于控制激活的T细胞，避免造成不必要的伤害。与成长中的胎儿类似，人体的肿瘤也是一个外来之物，免疫系统会被逐渐驯化，进而失效，癌细胞因此逃脱监管。如何避免衰竭的T细胞叛变？人体的免疫系统对局部环境的变化很敏感，当疲倦的T细胞进入肿瘤病灶时，不仅自己没法发挥杀死癌细胞的功能，还会改变肿瘤病灶的周围环境，影响附近其他细胞的正常工作，帮助癌细胞逃脱免疫系统的监管，慢慢地成为癌细胞的帮凶。如果肿瘤是更具有侵袭性的，在肿瘤病灶里会发现很多疲倦的T细胞，它们对免疫系统起到了抑制作用。而那些生长较慢的肿瘤病灶里，疲倦的T细胞数量较少，暂时无法抑制免疫系统的功能。这些疲倦的T细胞出现消极怠工，不能有效地杀死癌细胞，甚至开始抑制人体的免疫系统。能否想办法让它们重新焕发活力，继续对癌细胞大开杀戒呢？研究者发现，如果肿瘤病灶是低氧环境，这些疲倦的T细胞叛变的可能性就很大。那么，我们可以针对肿瘤病灶的低氧环境进行处理，避免T细胞的过度劳累，改善免疫治疗方法的效果。比如使用药物来靶向肿瘤的脉管系统和新陈代谢，改变肿瘤病灶的微环境，这样可以提升肿瘤对免疫治疗的应答。通过将抗肿瘤血管生成的靶向药物如贝伐单抗与PD-1抑制剂联合使用，也就是通过调节肿瘤病灶的微环境，来改善肿瘤的免疫治疗效果，这一治疗组合已经在多个类型的肿瘤治疗里应用了，很多患者从中获益。启示与讨论这项最新的研究让我们了解到肿瘤微环境的改变对肿瘤治疗的影响，那么，应该注意什么呢？第一：尽管抗血管生成靶向药物和PD-1抑制剂联合可以改善治疗效果，但这种组合治疗仅仅延长了部分患者的生存期，最终还是会耐药。因此建议在一线治疗时，可以适度搭配放疗、其他局部治疗等。当免疫治疗耐药后，如果中间间隔穿插了其他治疗，改变了免疫抑制的环境，说不定免疫治疗会重新起效。第二：低氧环境容易让免疫细胞衰竭并叛变，那么适度运动是否能对改善病人的血液循环起到一定作用呢？在必要的时候给肿瘤病灶做消融或局部处理也能有所帮助。在肝细胞癌里，通过将肝动脉栓塞化疗TACE，与抗血管生成药物和PD-1抑制剂组合，已经显示出更好的治疗效果。其他肿瘤类型是否可以参考？NatImmunol.2022Dec21.doi:10.1038/s41590-022-01379-9.Onlineaheadofprint.HypoxiadrivesCD39-dependentsuppressorfunctioninexhaustedTcellstolimitantitumorimmunityCD8+Tcellsarecriticalforeliminationofcancercells.Factorswithinthetumormicroenvironment(TME)candrivethesecellstoahypofunctionalstateknownasexhaustion.ThemostterminallyexhaustedT(tTex)cellsareresistanttocheckpointblockadeimmunotherapyandmightinsteadlimitimmunotherapeuticefficacy.HereweshowthatintratumoralCD8+tTexcellspossesstranscriptionalfeaturesofCD4+Foxp3+regulatoryTcellsandaresimilarlycapableofdirectlysuppressingTcellproliferationexvivo.tTexcellsuppressionrequiresCD39,whichgeneratesimmunosuppressiveadenosine.RestricteddeletionofCD39inendogenousCD8+Tcellsresultedinslowedtumorprogression,improvedimmunotherapyresponsivenessandenhancedinfiltrationoftransferredtumor-specificTcells.CD39isinducedontTexcellsbytumorhypoxia,thusmitigationofhypoxialimitstTexsuppression.Together,thesedatasuggesttTexcellsareanimportantregulatorypopulationincancerandstrategiestolimittheirgeneration,reprogramtheirimmunosuppressivestateorremovethemfromtheTMEmightpotentiateimmunotherapy.

前言：Ets转录因子是细胞内最大的转录因子调控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依赖的信号通路以及TGFβ信号通路的调节下，参与胚胎发育，细胞的生长分化，凋亡等过程。理解Ets转录因子的功能对于了解体内的免疫过程非常有意义。ETS（E-Twenty-Six）来源于病毒E26的发现,当时在鸟类中以癌基因v-ets被发现；其后的研究发现了一系列细胞ETS基因(c-ets)，并依据E26的英文命名为ETS家族。目前，该家族一共有30多个成员，大多数有促进细胞增殖、分化、抑制细胞凋亡以及促进细胞与细胞间通讯的生物学功能。ETS家族成员Ets-1主要参与调控肿瘤血管的生成，在肿瘤的发生和转移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的结构ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括两个主要的功能域：转录激活域（AD）和DNA结合域(Ets结构域)。DNA结合域位于羧基末端，由85个氨基酸残基组成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－转角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）这一结构。由精氨酸和赖氨酸组成的DNA识别区可以识别GGAA/T这一核心序列，该序列存在于许多基因的5’-侧翼调节区，具有反式激活功能。根据ETS结构域氨基酸序列的相似程度、位置，人们将ETS基因家族分为Ets，Erg,PEA3等多个亚族。ETS家族成员大部分是转录激活因子，少部分是转录抑制因子，如TEL,TCF，部分转录因子既有转录激活的作用，又有转录抑制的作用。ETS-2的结构和作用ETS2基因位于人染色体21q22.2，其转录翻译的产物为转录因子ETS2，通常作为转录激活因子结合于DNA上GGAA/T这一核心序列。目前认为与细胞对于刺激下反应，细胞衰老等通路有关。ETS2能够调控干细胞发育、细胞衰老及死亡、肿瘤形成过程中的许多基因。这个基因的一个重要的旁系同源基因为ETS1。ETS家族的生理作用ETS家族对于哺乳动物胚胎发育以及血液生成过程发挥重要的作用。在早期脊椎动物胚胎发生过程中，至少有13个ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及内皮细胞中表达。ETS家族能够调控许多细胞特异性生长因子的表达。细胞受到细胞因子刺激后，大多数ETS家组蛋白会发生磷酸化，进而影响该家族成员的DNA结合活性，转录活性以及与其它转录因子的相互作用。ETS家族成员可以作为上游信号通路的效应器和下游信号通路的启动器。细胞因子及其受体发出的信号最后通过MAPK或者JAK-STAT信号，调节ETS家族单位的功能活性。ETS家族蛋白参与调控细胞因子及其受体的表达，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）对CD13/APN的调控CD13/APN是一种重要的体内和体外血管生成调节因子。在内皮细胞中，Ets-2的表达明显要高于Ets-1，RAS/MAPK信号通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能够激活CD13/APN启动子活性，进而诱导CD13/APN基因转录。2）对肝细胞再生的调控肝脏在感染条件下，HGF（肝细胞生长因子）通过Ras/MAPK/ERK信号诱导c-ets-1转录，从而诱导受体c-Met的表达以及促进肝脏的再生。3）对转化生长因子（TGF-β受体II）的调控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前细胞导致的肿瘤进展，也可促使肿瘤的扩散。TGF-βII型受体的正常表达于各类细胞表面。TGF-β促进肿瘤细胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T细胞和B细胞的增值，并抑制B淋巴细胞产生免疫因子。最近的转基因小鼠研究中发现，与野生型基因小鼠对照相比较，CD4+和CD8+T淋巴细胞表明表达显性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤细胞，这一结果说明T淋巴细胞是TGF-β负性调控的重要靶点。TGF-β与II型受体结合可以诱导RI反式磷酸化，从而启动信号级联反应，抑制肿瘤生长。细胞表面TGF-β受体失活会导致细胞增殖失控，最终产生癌症，如肠癌，胃癌，乳腺癌等。过表达ERT能够提高TGF-β受体的表达，从而使肿瘤恢复对TGF-β的敏感性，抑制肿瘤的生长。4）调节细胞的分化Ets-1在B细胞以及淋巴细胞中高表达，并且抑制浆细胞的分化。许多转录因子参与了血管的发展，其中便包括Ets家族，其参与了早期内皮细胞的分化与血管生成。5）调控细胞凋亡ETS家族的大部分成员表现为抗凋亡。缺氧能够快速诱导Ets-1表达，Ets-1随后调控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相关基因的表达，增加细胞对于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促进BH3结构域凋亡诱导蛋白Bid，细胞色素P450，Caspase-4等基因的表达上调，抗细胞凋亡因子-1，环氧合酶-2，AXL受体络氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下调，促进内皮细胞的凋亡。红细胞白血病中，Fli-1发挥促细胞增殖，抑制细胞凋亡的作用。进一步研究提示Fli-1通过抑制SHIP-1(含有SH2结构的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制红细胞分化，诱导白血病的发生，提示Fli-1是一个潜在靶点。ETS家族不仅可以单独调控细胞的生长、分化、凋亡，还可以同时调控两种或以上的过程。ETS家族成员在同种细胞不用时期，也可能发挥不同的作用，这里比较有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同时期以及不同细胞中均可以发挥不同的作用，因此研究的空间巨大。结语针对该家族，目前研究主要集中在转录因子Ets-1，通过抑制Ets-1，从而抑制肿瘤细胞的浸润、转移、血管生成、增殖等。虽然ETS家族各成员在生理以及病理的重要功能逐渐被证实，但其在各种疾病中的调控信号以及作用的靶基因仍不清楚。通过研究ETS家族基因与其靶基因的相互作用，并通过研究与ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理过程以及恶性肿瘤中的发展规律，并为临床诊疗提供依据。参考文献[1]曾红,杨洋,安输,郭晓汐,郝倩,徐天瑞,刘莹.Ets转录因子的生理作用研究进展[J].中国药理学通报,2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.

最近经常碰到患者在网上询问首次来就诊需要带什么资料啊。具体的携带资料清单我已经在上一篇文章中和大家做了详细的梳理，大家可以自行翻阅。 昨晚碰到一位患者家属特别询问了，目前已经有了纸质版的病理诊断为什么还需要带病理玻片和白片呢？下面为各位患者朋友详细说明一下这个病理会诊的问题。病理玻片不能自行带走，需要和您做肠镜的医院的病理科进行沟通，往往采取借阅的方式（可能需要交少量的押金，如100元，还回玻片后归还，部分医院要求归还拨片时，复印一份病理会诊的结果）。白片则是在病理科进行切取，往往会收取少量费用，后续不需要归还。肿瘤的诊断非常的重要，而且对于后续的治疗影响很大，也是目前诊断的金标准。对于如此重要的事情，再次确认一点都不过分。所以我们对于外院诊断的病例诊断，需要病理科的教授们再次确认。明确诊断，细化诊断类型，为我们后续的治疗和治疗方案的选择带来更多的参考信息和信心！肿瘤的治疗有很多种方法。比较主流的治疗方案包括：手术、化疗和放疗，也就是俗称的“肿瘤治疗的三驾马车”。虽然经过多年的发展，手术，化疗和放疗都有了长足的进步，但是治疗效果仍未达到能够治愈所有患者。2015年ASCO会议报道了一种新的治疗方案—免疫治疗。我们发现对于特殊类型的肠癌：MSI-H型肠癌采用免疫治疗的方案效果非常好，而且副作用小。这类患者不需要传统的“三驾马车”式的治疗，可以接受效果更好。所以我会在初诊时帮助患者完善MMR的相关检测（评估是否可以接受免疫治疗），看看是否能否接受免疫治疗，从而达到更好的治疗效果。对于晚期患者来说，化疗联合靶向药物，或者免疫治疗可能是主要的治疗方式和手段。所以单纯的10张白片做免疫组化可能略显不足。我建议患者朋友直接带20张白片进行基因检测（方便指导后续的治疗，选择药物）。如果已经在外院或者基因检测机构已经做了基因检测，可以直接把检测报告带来。所以，基于以上原因，提醒各位前来就诊的患者朋友们，带好病理玻片和10张白片，可以为您之后的诊断和治疗节约非常多的宝贵时间。

简要病史                                                   2022.10   张男65岁2个月前，因社区免费体检，去当地医院做胃肠镜检查，肠镜检查示“结肠环周LST，结肠多发息肉（距肛缘13-18cm见巨大侧向发育型肿瘤），病理提示：管状绒毛状腺瘤、低级别上皮内瘤变，平时不看医生的张也不太懂报告内容，以为息肉没啥关系，不当一回事，检查完后准备回家，正好碰到医院工作的外甥，让解读一下报告，外甥一脸严肃的说道：“这个息肉有点大，这种性质的息肉要尽快切摘除，否则很容易癌变的。”生活拮据的张心疼钱，想过段时间再说，在外甥和家属的一再劝导下，当月于肠镜下行ESD术，术后病理回报：（结肠LST、ESD标本）管状绒毛状腺瘤伴高级别上皮内瘤变，局灶癌变。一拿到病理报告的张看到癌变两字紧张到大汗都不敢出，许久才定住神......大肠息肉一定会变成癌吗？息肉怎么会癌变呢？息肉摘了病理是癌，还要追加手术吗？稍作冷静后，张赶紧打电话给外甥问询，推荐至我院肛肠外科傅传刚教授特需门诊就诊。下午安排肠镜检查，傅教授请家属进来，谈了追加手术大概情况，并对病灶进行了肠镜下自体血标记。麻醉醒来后，病房的走廊里，得知需要追加手术，张焦虑紧张的拦住手术回来的傅教授询问到：“傅教授，我这个不是息肉都摘了，为啥还需要手术？“傅教授：“极早期的肿瘤可考虑肠镜下行ESD或EMR切除，但对于浸润至粘膜下层的早癌，有10%的淋巴结转移可能，仅行肠镜摘除及CT无法充分评估淋巴结转移情况，必要时需追加手术切除肠段。要是再耽误3个月，情况完全不一样了，我们现在有先进的3D腹腔镜技术，术后创伤小、恢复快。要放宽心，把专业的事交给专业的人来做“。听了傅教授的一席话，张终于放下心来，开始积极配合各项术前检查。3D腹腔镜下根治性直肠前切除术（自体血定位+NOSES）（术者：傅传刚、杨飖教授团队）择期，傅传刚、杨飖教授团队为张行3D腹腔镜无切口根治性直肠前切除术（NOSESIV式），整个手术过程丝毫不拖泥带水，可以用“行云流水”来形容，仅历时1个小时就顺利完成了，充分展示了3D腹腔镜NOSES手术的优势，真正做到了精细、精准、微创、保功能。术后第二天张进食流质，一周后，病理诊断（直肠）直肠肿瘤ESD术后，直肠切除标本内未见肿瘤残留，粘膜缺损伴肉芽组织增生及多核巨细胞反应，符合手术后改变。上、下切缘及另送下切缘未见癌累及。肠周淋巴结13枚，未见癌转移（0/14）。看到病理报告后，张倒吸了一口冷气，真是不幸中的万幸，幸亏当初听了外甥的话及时做了手术，才捡回来一条命，我出院回家后要向身边的亲朋好友好好宣传体检的重要性，特别是胃肠镜，一定要去做，千万不得马虎。大肠息肉的类型根据息肉的病理性质大肠息肉分为：1. 炎性息肉2. 增生性息肉3. 腺瘤性息肉4. 其它类型的息肉炎性息肉和增生性息肉为良性病变，不会发生癌变。腺瘤性息肉又可以分为,管状腺瘤、绒毛状腺瘤和混合型腺瘤。腺瘤性息肉可能发生癌变，尤其是绒毛状腺瘤的癌变率更高。其它类型的息肉如幼年性息肉、淋巴性息肉和锯齿状息肉。其癌变率甚至比腺瘤性息肉还要高。如何预防肠癌的发生？大约有80%的大肠癌是由大肠息肉演变而来的，为了有效地预防大肠息肉发生癌变。所以，早期发现并处理大肠息肉可能预防大肠癌的发生。结直肠息肉早期几乎没有任何症状。当息肉增大到一定程度后，才会出现腹痛、便血、腹泻等表现，但是此时息肉往往已经发展成为了大肠癌。所以，建议50岁以上的人群常规行结肠镜检查，发现的大肠息肉全部摘除，并定期随访，这样就能预防大肠癌的发生了。

1、怎样确诊肠癌？确诊肠癌的最确切的方法是通过肠镜检查取病理活检。病理活检通常需要1周左右才能出结果。2、肠癌有哪些表现？直肠癌一般会有便血、大便次数增多，或便不尽-又想排-蹲下又没有，等排便不规律症状。结肠癌一般会有贫血、体重减轻，稀便等慢性表现，偶有便血，肠梗阻等急性表现。很多人忽视身体发出的肿瘤提示信号。误区一，大便带血认为是痔疮。造成误解的常见因素：老百姓讲十人九痔,痔疮一般是厕纸擦拭时带血丝，一般大便不带血和黏液，经常伴随在饮酒和辛辣饮食之后。但肠癌患者往往也同时罹患痔疮，很难自行区分，所以发现大便带血时，建议及时就诊普外科或肛肠外科，医生指诊是极为关键的检查手段。误区二，有些人肠癌便秘，引起便秘的原因之一就是这些人群的结肠长度比普通人要长，所以肠内容物通过肠道的时间和距离就长，水分被过度吸收，造成便秘。而长久的便秘，直肠内的有害物质势必会长期刺激肠壁，久而久之引起恶变。3、如何确定是不是晚期？肠镜的活检只能是定性，所谓定性就是确定是良性还是恶性。要判断分期是需要借助胸腹盆腔的CT，明确肝脏、肺脏是否有转移。直肠肿瘤患者需要完善盆腔核磁，来明确肿瘤局部的浸润情况，明确是否有淋巴结转移，是否侵犯直肠周围的精囊、前列腺等邻近器官。完善了CT和核磁，医生才能判断是早期、中期、晚期。这对于后续治疗方案的确定至关重要，有了这些资料，主管医生才能告知患者下一步是该放化疗还是直接手术。因为分期不同，治疗方案是差别很大的。4、如果是晚期是不是治疗意义不大？肠癌是一种恶性程度相对缓和的肿瘤。即使是发生了转移，患者依旧是有完全治愈的可能。常见的转移是肝转移，目前肠癌肝转移的治疗已很成熟，各大肿瘤中心都有丰富的肠癌肝转移治疗经验。不管是通过手术、射频消融、辅助化疗等手段，根治或控制肝脏转移瘤发展的效果还是值得肯定的。肺转移瘤的发展通常较为缓慢，可以通过手术等其他介入手段损毁或消除。因此，很大一部分晚期肠癌患者可以取得长期的生存效果。5、肠癌是不是都需要化疗？并非所有肠癌患者都需要化疗。简单理解，可以分为三类情况，1.早期肠癌，不需要化疗。2.如果术后病理提示没有淋巴结转移，但有危险因素，建议化疗。3.晚期肠癌，结合身体状态，通常建议化疗。

在门诊和病房工作中，最常被患者及家属问及的三个灵魂问题就是：该不该给患者额外补充营养？如何给患者补充营养？补充营养会不会导致肿瘤飞速生长？肿瘤患者术前术后营养支持，虽说远远比不上手术操作重要，但确确实实对手术效果有重要的影响。对于围手术期营养支持及治疗，绝大部分患者及家属存在各种各样认识上的误区。最近做了一场围手术期患者营养治疗在线科普讲座，受关注的程度远远超出我的想象。看来这个话题确实受到手术患者及家属的普遍关注。想了解更为详细的内容，可以扫描文末二维码，回放观看（时长约1小时）。文字内容如下：围手术期患者，由于各种术前准备工作以及术后胃肠功能减弱，导致术前术后进食不足，即使能够进食，也会由于消化功能减弱而造成吸收减低，同时手术应激会明显增加能量消耗、修复创伤也需要额外营养，这些因素综合到一起，导致大多数手术患者存在营养不良状况或营养不良风险。根据文献报道，我国大城市三甲医院住院患者中，约35.5存在营养不良风险，癌症患者中约26.8存在营养不良状态。营养不良导致的临床问题主要包括：免疫力降低，增加感染风险，增加内脏功能障碍发生率，延长伤口愈合，并发症发生率增加。最终的影响就是住院时间延长、医疗花费增加。有些患者及家属认为，虽然我营养不良，但是肿瘤也会由于营养不足而延缓生长，而如果营养充足，肿瘤会进一步“疯长”。这种观点非常错误。首先，即使外源营养物质不足，肿瘤仍能从人体内其他正常组织不断获取所需营养物质；其次，即使提供足够营养物质，肿瘤细胞仍按其生物学特性和基本生物学法则增殖；第三，现有临床资料均表明营养治疗不会导致肿瘤细胞生长速度加快，同时有证据表明充分的营养支持可以使肿瘤患者生存获益。营养治疗是患者生存获益的原理，主要是如下几个方面：改善患者营养状况，维持体重，增强体质；提高机体对疾病和外界有害因素的抵抗力；提高患者对各种治疗（手术、化疗、放疗）的耐受力；降低术后并发症率和死亡率，加快愈合，及时进入下一个治疗阶段。那么，应该如何对围手术期患者进行营养支持治疗呢？首先需要明确的一点，灵芝、海参、燕窝、冬虫夏草等所谓的“补品”，在营养学概念里并没有任何特殊意义。从热量供给和蛋白质补充的角度，这些补品的价值远远比不上大米白面、鸡鸭鱼肉。患者最需要的营养包括5类：能量（碳水化合物、脂肪），蛋白质，维生素，微量元素和矿物质，膳食纤维。各种营养物质的配比，推荐参考“中国居民平衡膳食宝塔图”。对于手术前的患者，营养摄入应该包括：1）适当增加瘦肉、鸡、鸭、鱼、蛋、奶、大豆制品等蛋白质含量高的食物；2）大米、白面等富含高能量的粮食类主食；3）富含高维生素和膳食纤维的新鲜蔬菜（多绿色、红色等深色菜）、水果；4）适量服用维生素、矿物质制剂；5）餐次可以适当增加，为5～6次/日，可辅以助消化的药物。对于术后康复期的患者，饮食恢复过程要循序渐进，饮水→流食→半流食→软食→普食，营养摄入要注意：1）富含优质蛋白质的食物，如4～6两肉、鱼、蛋，奶300～500ml、大豆制品如豆腐200g；2）可多选用富含铁、锌的红肉、内脏、水产如柴鱼、贝类等，利于伤口愈合；3）应增加餐次，两餐之间增加牛奶、鸡蛋、豆浆、水果等食物；4）适当增加谷薯杂豆类、蔬菜水果类的摄入。术后康复过程中的饮食，有一些普遍存在的误区。一个常见的例子就是炖汤喝汤。汤中所含营养成分远远没有想象中那么多。1）鸡汤：长时间熬煮的鸡汤虽然看上去很浓，但蛋白质的溶出率只有6%－15%，85%以上的蛋白质仍留在“肉渣”中。2）骨头汤：即使长时间熬制，其钙浓度不超过4毫克/100毫升，加醋也不能明显提高钙的浓度，而牛奶的钙浓度可达到在100毫克/100毫升以上。3）鱼汤：特别是乳白色的鱼汤，似乎很有营养。但是炖鱼产生的白汤与脂肪含量有关，脂肪量越多汤的颜色越白。熬汤过程中：鱼肉中的脂肪外溢、水溶性蛋白质和骨骼中的卵磷脂溶出，胶原蛋白水解为明胶分子；锅内沸腾的汤汁使上述脂肪组织被粉碎成微粒，而卵磷脂、明胶分子和水溶性蛋白质则成为乳化剂，形成了水包油的乳化液，乳化颗粒悬浮在水中，散射后造成的光学效果，使得汤汁外观浓白如乳，但实际汤中的脂肪乳化剂和可溶性蛋白质，与鱼肉总量相比，可以说是微乎其微。因此，发生只喝汤不吃汤渣是不对的，蛋白质主要还是存在于块状的鸡鸭鱼肉中，在胃口欠佳、进食量受限的时候，我们应该优先考虑富含蛋白质和热量的食物以满足机体基本的能量和蛋白质需求，再适量喝汤。对于不能正常进食的患者，通常可以给予静脉输注营养液（含有氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、维生素、电解质、微量元素），就是所谓的“打营养针”。但是，与静脉（肠外）营养支持相比，口服（肠内）营养支持使用方便、疗效更显著，大大降低了并发症的发生风险，而且花费更少。因此，无论术前还是术后，只要有进食的可能，应该优先给予口服肠内营养剂（如：特殊医学用途配方食品，肠内营养粉，营养液等）。特殊医学用途配方食品（FoodsforSpecialMedicalPurpose，FSMP），是一类为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。适于作为疾病治疗期间和营养需求增加者的营养之选，是作为单一营养来源满足目标人群营养需求的特殊医疗用途配方食品。简单来说，完全可以代替“饭”的食品，满足每天的营养需求。不是药品！不是补品！不是保健品！最后，回到文章开头提到的灵魂三问，总结回答：1、在患者不能达到正常饮食量、或者不能满足各种营养物质均衡摄入的情况下，需要额外补充营养。2、手术患者需要充足的热量、蛋白质、膳食纤维、维生素及微量元素摄入。热量以精细主食提供，蛋白质以瘦肉、豆制品、蛋、奶等为主提供，膳食纤维、维生素及微量元素通过新鲜蔬菜水果及坚果提供。3、充足的营养不会导致肿瘤飞速生长，反而是有利于机体正常组织对抗肿瘤。在严重饥饿的情况下，肿瘤细胞能够抢夺正常组织的营养，所以营养不良只会使正常组织更多的受损。

大肠癌的发病率与遗传密切相关，各种环境、生活方式和饮食因素都有在大肠癌的发病机制中起重要作用。国外学者通过对1965～1997年间胆囊切除术患者的研究表明，胆囊切除术増加了患肠癌的风险，随着距离增加，越靠近肛侧，患癌风险越小，推测其可能机制或许和暴露于肠段的胆汁酸浓度有关。还有研究认为胆囊切除术和大肠癌的发生存在相关性，推测胆囊切除术后对大肠癌的影响发生在腺瘤到癌的转化阶段，或者作用于“腺瘤－癌”外的途径。关于中国人群胆囊疾病和结直肠癌关系的分析结果显示，胆囊切除后肠道内次级胆汁酸浓度升高，大肠癌发病风险也会随之増加，亚组分析显示女性和右半结肠癌的发病风险更高。因此，有研究者提出胆囊切除术是大肠癌发病的危险因素之一。胆汁酸是胆固醇在肝中降解的代谢产物，是胆汁的主要组成成分。它不仅在胆固醇代谢及胆固醇的溶解中发挥重要作用，而且还影响脂类的消化、吸收。从来源上胆汁酸可分为初级胆汁酸、次级胆汁酸和三级胆汁酸。在肝细胞内以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。绝大多数的胆汁酸在回肠末端被重吸收，通过门静脉回流到肝脏，少部分未被吸收的胆汁酸进入结肠，在结肠被肠道细菌转化为脱氧胆酸（DCA）、石胆酸等次级胆汁酸，次级胆汁酸主要是DCA。三级胆汁酸是次级胆汁酸在肝脏及肠道重吸收产生的代谢产物，包括熊脱氧胆酸和磺基石胆酸。饮食中最重要的一个风险因素是高脂饮食，高脂饮食导致肝细胞形态改变，胆汁酸的分泌増加，DCA和石胆酸是潜在致癌因子。DCA和石胆酸酸可导致结肠上皮细胞中癌基因的激活和抑癌基因的失活。胆石症患者胆汁中的DCA含量明显高于非胆石症患者，国内研究也显示，胆囊切除术后患者胆汁酸的代谢也明显产生了变化，其粪便中总胆汁酸和DCA浓度均显著高于胆囊切除前。进一步支持了临床流行病学调查的结果，即胆囊疾病患者患大肠癌风险明显增高。在大肠癌高发的人群中，大便中的胆汁酸浓度增加，提示肠腔中高水平的胆汁酸暴露对大肠癌发生发展起一定作用。疏水性胆汁酸包括DCA和石胆酸，可能是和大肠癌关系最密切的胆汁酸。动物实验表明，次级胆汁酸（DCA和石胆酸）可刺激小鼠产生大肠肿瘤。次级胆汁酸可破坏肠粘膜细胞、增加细胞丢失，这样便会刺激肠粘膜増殖使细胞代偿性更新。国外学者对DCA与人类结直肠肿瘤进展的关系进行了大规模临床研究。提示正常人粪便中的DCA含量低于大肠癌或腺瘤病人，粪便DCA的升高能明显促进结直肠肿瘤增大，左半结肠表现尤为明显。但也有实验结果得出无关的结论。出现这种不一致的原因可能和病例数较少有关。另有研究发现膳食纤维，钙和胡萝卜素均和粪便DCA浓度呈负相关。小鼠饲料中添加胆汁酸可诱导产生大肠腺瘤。国外长达８～10个月的野生型小鼠的实验表明，DCA可以诱导小鼠腺瘤产生，而且诱导进展期癌，癌变率可高达56％。饮食中的高绿原酸（包括咖啡、蓝酶、茄子、苹果等）等抗氧化可抑制含DCA食物小鼠大肠癌的发生，可能具有防癌作用。总之，胆囊切除对大肠癌影响可能是作用于腺瘤形成之后或通过＂腺瘤～癌＂之外的途径；结肠镜监测随访检出腺瘤或腺瘤复发的危险因素有性别、年龄、息肉分布部位、腺瘤大小及位置；结肠镜随访监测最佳时间间隔是：初诊正常者5年复查一次，初诊为非腺瘤性息肉者3年复查一次，初诊为非进展期腺瘤者2-3年复查一次，初诊为进展期腺瘤者2年复查一次。本文选自：南琼，大肠癌早诊筛查随访策略及脱氧胆酸促进肠癌发生的机制研究。

“医生，我得了结肠癌就算了，现在又跟我说肝脏转移了，我是不是没得几天了哟？”“我啷个肠子遭了肝又遭嘛？是不是我平时海椒吃多了嘛？”“完都完了，网上科普跟我说我已经晚期了，怕是手术都做不成了哟？”面对结肠癌肝转移的患者，我们常常都会听到这样的疑问。那么结肠癌肝转移究竟是怎么回事，是否真的如大家说的这么严重呢？结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肠癌最多见的就是肝脏转移，约50%的患者会出现肝脏转移。传统的观点认为合并肝转移的结直肠癌即为晚期，不适合手术；近年的研究表明，该类病人保守治疗效果较差，但手术切除仍可取得较好的疗效，部分患者甚至可以存活5年以上。（看嘛，喊你不要拿到半截就开跑）结肠癌肝转移该怎样来区分呢？国际上将结直肠癌确诊的同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronousmetastases）；结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移，称为异时肝转移（metachronousmetastases）。结肠癌肝转移其前身是结肠癌，而结肠癌是人体结肠粘膜上皮的恶性肿瘤。下面来说说其真正的发病原因：（敲黑板！划重点！）结肠癌发病的首要原因是年龄，大量的研究证明，结肠癌的发生发展是遗传、环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果。（不是简简单单的说海椒吃多了就会得！）第一类：遗传、疾病等医学相关1.结直肠癌家族史：现在我们已知的有上百种癌症，其中仅有约10%的癌症是与特定的遗传性基因突变密切相关，被称为“遗传性肿瘤”。结直肠癌也是在这一行列当中，据统计约1/3的患者有遗传背景，5%-6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌；2.有肠息肉或患有炎性肠病，90%的大肠癌就是肠息肉恶变的；3.有糖尿病或肥胖；第二类：生活饮食习惯相关1.喜欢吃红肉和加工肉类：也就是猪牛羊肉和烟熏烧烤，腌腊肉类吃得多；（过年喜欢吃点香肠腊肉的注意到！）2.吸烟：吸烟量每增加10支/日，结肠癌发病风险增加8%；3.大量饮酒。“医生，道理我都懂，但是为什么我这个结肠内的癌细胞会向肝部转移呢？”专家们普遍认可的原因是血液传播机制，具体是指结肠的血液进入肠系膜上动脉，在回流的时候会经过门静脉系统，而本来回流到结肠的血液会顺着门静脉系统进入肝脏，由于回流的血液中有癌细胞存在，进入到肝脏后，癌细胞会脱落并在此停留，繁衍生殖，进而导致结肠癌肝转移的发生。“结肠内的癌细胞进入肝脏，人不就患上肝癌了吗？”事实上，结肠癌肝转移与肝癌并不是一回事，我们所熟知的肝癌，大都是从肝炎、肝硬化转变而来，属于原发性肝癌。而结肠癌肝转移则属于继发性肝癌，继发于结肠癌。而且，结肠癌不仅会出现肝转移，部分患者也会出现肺、骨头、子宫等其他身体部位的转移，只是在临床上，我们见到的癌细胞转移到肝部的患者比较多。“那听你这样说，我这个肝转移就一定是晚期了吗？”绝大多数人都认为，结直肠癌一旦发生肝转移，已经属于晚期，生存时间不多，手术治疗已经不再有价值。医生听到摆了摆脑壳，NO！这是一个普遍存在的认识误区！结直肠癌肝转移的确为晚期肿瘤，但是结直肠癌与其它肿瘤的转移不同，结直肠癌的肝转移是一种特殊状态，多数情况可能仅局限于肝脏，不伴有其它地方转移。通俗地说：出现了肝转移，并不意味着一定会有其他地方的转移，只要手术能切除肝脏的转移，部分患者可以获得和没有肝转移类似的治疗效果。“那有没有尽早发现肠癌的方法呀？”简单，来做检查！根据中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2020）中无症状健康人群的结直肠癌筛查部分建议，可以采取两种策略：1.50岁以后，做高危风险评估和每年查一次大便隐血实验，一直查到75岁，一旦结果为阳性，就做结肠镜检测。2.50岁以后，直接做结肠镜检查，没有发现肿瘤的，每5年复查一次；发现肠道肿瘤的，医生会根据肿瘤大小、性质及患者身体情况，给予复查时间的建议。从这些方面可以有效预防结肠癌：（小本本拿出来做笔记了）1.保持膳食纤维/全谷物/乳制品的摄入每日膳食纤维摄入量每增加10g，结直肠癌发病风险降低9%，全谷物每日摄入量每增加90g，结直肠癌发病风险降低17%，乳制品每日摄入量每增加400g，结直肠癌发病风险降低13%。2.减少高盐饮食、高动物蛋白、高动物脂肪摄入。3.合理的锻炼：锻炼不是想起了今天想起跳哈绳，明天又出去跑一圈就行了，而是要坚持，强度要够（要感觉累），时间要长（每周2~3次，每次至少半小时）。4.以及万病都要提的戒烟和戒酒，虽然耳朵都听起茧了，但是这一项却非常重要！看到没有，结肠癌肝转移并不是如大家说的那样可怕，对肝转移灶手术切除，可有效提升生存率，提高患病者的生活质量。还是一句话，不舒服一定要到正规三甲医院去看，尤其是中老年人群，该检查的就检查。千万不要随意相信啥子网上的“科普”对照来看，不靠谱！健康美好的生活，需要掌握在自己手中，掌握不了了......那就看医生！                    ----陶锐医生团队出品

2022年11月28日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授带领合作团队在国际知名期刊《自然-通讯》（NatureCommunications）上发表了题为“炎症促进高度微卫星不稳定结直肠癌对免疫检查点抑制剂抵抗”的文章（点击文末阅读原文）。这是一项关于高度微卫星不稳定结直肠癌患者治疗抵抗机制的研究，该研究结合患者临床特征及单细胞组学数据，分析了炎性并发症下高度微卫星不稳定结直肠癌的微环境组成、细胞相互作用情况，探索了炎性并发症导致免疫抑制的潜在途径，进一步发现了高度微卫星不稳定结直肠癌患者中与免疫治疗抵抗相关的临床特征。高度微卫星不稳定（highmicrosatelliteinstabilitycolorectalcancer，MSI-H）结直肠癌是结直肠癌的一种特殊亚型。这类结直肠癌的主要特征是具有较高的突变负荷，因而能够产生较多的新生抗原肽，从而使得机体免疫系统能够识别、杀伤肿瘤细胞。因此，具有高度微卫星不稳定特征的结直肠癌患者理论上是抗PD-1治疗等免疫检查点阻断治疗的优势人群。然而，近年研究提示，接受了免疫检查点阻断治疗后，高度微卫星不稳定结直肠癌，尤其是晚期疾病的客观缓解率仅有30-50%，其原发、继发耐药机制尚未得明确。肠穿孔、肠梗阻等是结直肠癌治疗过程中出现的常见并发症，可能导致肿瘤局部甚至全身的炎性反应。目前，炎性反应已被证实与肿瘤早期发生、疾病进展以及肿瘤患者不良预后相关。此外，由肿瘤局部炎性反应诱导激活的炎性细胞也能够参与免疫微环境抑制并促进免疫治疗抵抗。中性粒细胞是炎症反应中活化的主要细胞之一，多项研究报道，肿瘤微环境中存在的G-CSF,GM-CSF,IL-17及CXCR2相关配体等大量细胞因子，能够使肿瘤浸润中性粒细胞激活，并同时通过中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartraps）等途径抑制微环境中免疫细胞的活性。另外，许多研究认为，在中性粒细胞中，N2中性粒细胞相较于N1中性粒细胞，在肿瘤发生发展中发挥了更为重要的作用。然而，尽管有大量的研究证实炎性细胞的促癌作用及免疫抑制作用，目前鲜有研究探索炎性并发症下肿瘤的微环境组成及其对免疫治疗疗效的影响。在该研究中，丁培荣教授团队在临床上发现一例高度微卫星不稳定降结肠癌合并肝转移患者。该患者因为肿瘤穿孔接受了横结肠造瘘术，其后在接受PD-1抗体治疗中原发灶与肝转移灶呈现明显的差异化反应：原发灶持续进展，而转移灶持续退缩。针对这一异常现象，团队初步推测，原发灶局部穿孔感染的炎性反应可能使肿瘤出现对抗PD-1治疗的获得性耐药。基于以上假设，进一步分析临床数据发现，接受免疫治疗的高度微卫星不稳定肠癌患者中肿瘤局部炎性状态与较差的免疫治疗疗效相关。为探索炎性状态对PD-1抗体治疗的免疫微环境的影响，团队获取了免疫治疗后切除的原发病灶组织的单细胞转录组信息，发现在伴有炎性并发症的高度微卫星不稳定肠癌组织中具有较多髓系细胞及免疫抑制细胞。细胞互作分析发现，髓系细胞在免疫细胞之间的细胞互作中最为活跃，髓系细胞主要通过CD80/CD86-CTLA4信号通路与CD8+耗竭性T细胞及Treg细胞发挥调控作用。研究进一步发现，髓系细胞中具有较多N2中性粒细胞，且N2中性粒细胞的CD80、CD86等免疫抑制相关配体的表达水平相对较高。结合公共数据库数据，团队提出中性粒细胞在炎症相关的免疫抑制过程中发挥了主要作用。临床上，炎性反应的发生可引起外周血中性粒细胞升高，从而间接提升外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-LymphocyteRatio，NLR）。有临床研究也提示，在多种接受了免疫检查点阻断治疗的实体瘤患者中，较高的外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值也与较差的预后相关。部分炎症没有明显的症状及体征，而监测外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值能够快速、简便地筛选出可能具有炎症的患者。基于领域内前期的研究结果，团队进一步分析临床数据发现，抗PD-1治疗过程中，外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值>3的高度微卫星不稳定结直肠癌患者对抗PD-1治疗相对不敏感。此外，联合炎性并发症诊断及外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值监测能够进一步识别潜在的对抗PD-1治疗抵抗患者。 综上所述，该研究通过整合临床数据和单细胞组学信息，揭示了炎性并发症促进高度微卫星不稳定结直肠癌免疫治疗抵抗过程中涉及的细胞亚群及潜在作用网络，发现了高度微卫星不稳定结直肠癌中与免疫治疗抵抗相关的临床特征，为临床提高结直肠癌免疫治疗疗效提供了理论基础，也为相应的疗效预测提供生物标志物。中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授为本研究通讯作者，中山大学肿瘤防治中心隋峭崎博士、华大生命科学研究院张曦研究员等为共同第一作者。丁培荣教授团队长期从事结直肠癌临床治疗和基础转化研究，近5年来，有多项研究成果发表于NatCommun,AnnSurg,JNatlComprCancNetw,EurJCancer,EBioMedicine,JImmunoTherCancer等学术期刊。文/隋峭崎编辑/赵现廷  审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙