手足综合征的防与治

如果肿瘤患者化疗后手、足部位出现色素沉着、红斑、肿胀，严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。则要考虑手足综合征。

那手足综合征是如何产生的？又该如何预防及处理呢？

手足综合征（HFS）由哈佛医学院新英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和CeryMoore于1984年首次描述，典型的临床表现呈进展性，临床主要表现为指(趾)热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。反应多具有自限性，但再次给药后会再次出现。HFS的病理主要表现是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水zhong.目前有观点认为，基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶(CoX2)过表达有关，CoX2特异性抑制剂可能预防HFS或减轻HFS的程度。也有观点认为，可能是DPD(二氢嘧啶脱氢酶，是5一Fu分解代谢中的降解酶)缺乏或活性降低所致；也可能系5一FU经DPD分解代谢，产生的代谢产物引起神经血管皮肤反应。

实际上多种药物均可能诱发类似的皮损反应。最常见的是卡培他滨和阿霉素脂质体。卡培他滨相关性HFS的发生率可以达50%～74%，而3～4级的发生率约10%～24%。使用阿霉素脂质体患者出现HFS比例可以达50%，3级的患者占20%；如果是阿霉素脂质体和5-FU联合，HFS发生率可高达90%，3级反应的比例达20%。

其他可以引起HFS的药物还有紫杉醇类（特别是多西紫杉醇）、索拉菲尼、索尼替尼等。

HFS的发生具有药物特异性，和剂量依赖特点。通常在化疗药物使用后2天到3周后出现，最晚的也可以在用药10个月后才出现。病程多为自限性，在停药后1～5周可逐渐缓解。

手足综合征的分级

美国国家癌症研究所（NCI）将HFS分为３级。１级：皮肤改变或皮炎（如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝／感觉异常等），不伴有疼痛；２级：皮肤改变或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障碍；３级：皮肤改变或皮炎（如皮肤湿性脱屑、溃疡、水疱），疼痛剧烈，同时还伴有功能障碍。

世界卫生组织（WHO）将HFS分为４级。１级：手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；２级：持物和走路时不舒适、无痛肿胀或红斑；３级：疼痛的红斑，手掌和脚底水肿，甲周红斑和肿胀；４级：脱皮、溃烂、起疱及剧烈疼痛。

手足综合征的预防处理

防治措施研究由于对HFS的发生机制不清楚，国内外医生均无标准的预防治疗手段。但我们认为预防和早期处理尤为重要。

1局部防护

预防主要为保暖，防止感冒。同时要注重HFS的护理，按出现症状的轻重差异，指导患者进行肢体保暖；温水洗手，防冷水刺激；避免使用粗硬的织物，避免进行较重的体力劳动和剧烈运动，以防手足部皮肤损伤，和皮温过高出汗，以及运功后四肢血液增多，化疗药物在局部聚集，诱发和加重手足综合征；避免阳光直射、强冷风吹，睡觉时宜用枕头垫高上、下肢，促进肢体静脉回流；嘱患者不要搔抓局部皮肤及撕去脱屑，避免涂擦刺激性药油及酒精、碘酒；若出现水泡，水泡处禁贴胶布，局部保持清洁，待水泡自行吸收或以无菌针头挑破后用无菌纱块外包扎。

2物理预防

由于HFS病理表现为非特异炎性改变、血管舒张，因此国外有学者建议，采用冷水浸泡，或戴冰手套和冰袜，促使局部血管收缩，以缓解症状。而国内有学者认为采用温水浸泡、温水洗浴，有助于缓解症状。对HFS患者究竟该采用冷水浸泡还是温水浸泡，还有待进一步证实。

当然，如果是近期使用过或正在联合使用奥沙利铂者，由于奥沙利铂具有神经毒性，遇冷会加重，则禁忌采用冷水浸泡。

3局部用药

手和脚，特别是皮肤折痕部位涂抹护肤露和润肤剂，或凡士林羊毛脂软膏，或尿素乳膏，或湿润烧伤膏，保持皮肤湿润，或使用维生素A、维生素D、氢化可的松软膏外涂，有助于减轻症状。晚上可穿上棉手套和袜子以提高油脂的吸收。也可敷贴具有血管收缩作用的尼古丁贴片，降低局部的血循环，减少化疗药物在局部的积聚。涂抹指甲花于手脚部位也有助于缓解HFS发生，同时指甲花具有消炎、解热和镇痛的作用，也可以减轻症状。储大同等观察了希罗达治疗的76例转移性乳腺癌，有25％的患者发生HFS，均为工／Ⅱ度，多数患者治疗期间均能耐受，根据临床实际情况仅对7例患者予维生素B6、尿素霜及护手霜治疗，均逐渐好转。

其他方法如局部使用西地那非软膏，二甲亚砜、激素制剂、抗氧化制剂的研究都有报道。需要指出的是，局部用药对HFS的防治多是来源于临床的经验用药，并没有随机研究的证据支持。

4塞来昔布

塞来昔布是一种COX-2抑制剂。文献报道，塞来昔布（200mg BID）可以预防卡培他滨引起的HFS发生率，以及可以降低严重HFS反应的发生。在最近的Meta分析中，Macedo等指出，塞来昔布是目前证实的在化疗药物相关HFS防治中唯一有临床获益的药物，但是仍有待大样本随机双盲临床研究论证。当然，这些结果是否会改变目前的临床治疗策略，塞来昔布潜在的心血管风险也是需要考虑的问题。

5维生素E

维生素E是脂溶性抗氧化剂，可以预防脂类的过氧化，和具有稳定细胞膜的作用。有关局部和全身使用维生素E（300 mg/d）防治HFS的研究都有报道。在Yamamoto的研究中，42例应用卡培他滨出现2级HFS反应的患者，口服维生素E治疗后，38例没有出现皮肤反应，并且都无间断的完成了化疗。

手足综合征的全身用药

1皮质类固醇激素

有研究报道，口服皮质类固醇激素（地塞米松8 mg BID d1-4, 4 mg BID d5, 4mg QD d6）可以降低阿霉素脂质体诱发的HFS发生。但是常规预防性使用激素仍需要考虑患风险-受益比率。如果是开放性创面，还要时刻警惕继发金葡菌感染的风险。

2维生素B6

维生素B6在一些报道中提示可以有效治疗或预防化疗药物引起的手足综合征。但是文献汇总系统评价发现，并没有足够的证据表明使用维生素B6可以预防化疗药物导致的HFS；但是高剂量维生素B6（400 mg/d）或许是有作用的，可以治疗或预防严重HFS的发生。李俊英等对出现HFS的患者给予大量维生素B和C口服；保持双手双足的清洁卫生，每日早晚用热水浸泡30 min后用艾利克液涂擦，以预防手足皮肤感染,有较好效果。

3镇痛药物

镇痛药物的使用和支持治疗，可以明显改善HFS患者的生活质量，促进康复。

手足综合征发生后的剂量调整

Heo等的研究表明，大部分HFS发生在前3个化疗周期（86%），中位发生时间为第二个周期。大约2/3的患者HFS症状是在前２个周期出现的，大多数开始于卡培他滨化疗的第２周期及以后的时间，而且病人的症状大多随化疗周期的增多而加重，说明卡培他滨的副反应是具有剂量累积效应的。因此，及时的剂量调整甚至停药对HFS的预防及治疗具有重要意义。

中医药的应用

中医治疗疾病强调整体观念和辨证论治。中医学认为，化疗药物为大毒之品，伤人阳气。希罗达等化疗过程中出现的不良反应，除HFS外，常伴随食欲下降、大便溏泻、疲乏无力、恶心呕吐、舌质淡紫或舌体胖大边有齿痕、舌苔白腻、脉象沉细或弦细等，结合HFs的主要临床表现，辨证当属气虚血瘀夹湿，病位在脾。本证乃脾胃不和为本，兼现血瘀之象。基于以上研究，中药在预防和治疗手足综合征方面发挥了独特的作用，并取得了明显的效果。郭中宁等用中药护胃愈肤汤治疗希罗达相关性HFS 33例，取得了较好疗效。患者在化疗的同时口服护胃愈肤汤(太子参15 g茯苓10 g炒白术10g甘草6 g姜半夏10 g广陈皮10 g川芎10 g赤芍10 g当归10 g红花10 g桃仁10 g丹参15 g等)。现代研究亦表明：护胃愈肤汤中应用的四君子汤可以有效地提高肿瘤患者免疫功能。希罗达引发的HFS被认为是手足部位微血管的损伤。川芎具有抗血栓作用，与赤芍同用可抑制血小板凝集。常忠莲等用加味补阳还五汤防治希罗达所致HFs 45例，HFS的发生率为13％，明显低于国内外相关报道，国外相关报道其总发生率为44％～56％，国内报道为43％。患者在化疗开始配合服用加味补阳还五汤(生黄芪15 g党参20 g赤芍10 g川芎10 g当归10 g白术10 g茯苓15 g白扁豆10 g地龙10 g)。HFS的表现虽然以气虚血瘀为主，但临床因患者的体质及所患病种、治疗方案等的不同，其证候往往错综复杂，可随证加减。偏寒者，可加桂枝、巴戟天以温经通络；偏热者，加黄柏、牡丹皮等。王玲等用中药内服外洗治疗希罗达所致中重度HFS 8例，取得了较好的治疗效果。全组患者均只采用中药内服外洗。合并严重感染时，加用抗生素；出现重度手足综合征时，暂停化疗。内服中药以凉血祛风为主，主要药物：赤芍10 g牡丹皮10 g防风10 g蝉蜕6 g白鲜皮12 g苍术9 g茵陈12 g千里光12 g等。随证加减，每天1剂，水煎服。服药期间忌食辛辣之品。外洗中药主要有：赤芍30 g牡丹皮30 g防风30 g延胡索45 g蝉蜕15 g白鲜皮45 g苍耳子45 g地肤子45 g红花15 g等，每天1剂，水煎外洗，每天4～5次，每次泡洗1 h左右。均以7天为1个疗程。以自拟疗效标准判定，结果显效4例，有效4例。展望HFS虽不会危及生命，但它导致的疼痛和虚弱状况等影响了患者的日常生活和行动，并且经常会影响化疗的如期、按量进行——达不到预期治疗目的。因此，控制HFS的发生以及发生后采取的有效治疗，对提高患者的生活质量及化疗的效果有十分重要的意义。目前临床上对于HFS的防治取得了一定的疗效，但尚无公认的标准防治措施。应用中药防治希罗达等所致HFS的发生具有独特功效，中医采用整体观念和辨证论治治疗取得了较好效果。内服中药重在调理，外用中药能直达病所，作用更直接，但目前对外用中药治疗HFS的研究还不多，值得继续进行研究。中医、西医各发挥所长，二者结合治疗HFS也值得我们进一步研究。此外，HFS注意与手足癣严格区分，切勿将手足综合征按手足癣治疗，以免延误病情。