新型降糖药物----二肽基肽酶IV抑制剂

糖尿病是可治性疾病，口服降糖药在糖尿病的治疗中占有很重要的地位，目前已有的口服降糖药包括双胍类、磺脲类（SU）、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类（AGi）、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶-4抑制剂类（DPP-IV）、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类（SGLT-2）抑制剂。其中，DPP-4抑制剂作用机制独特，自从2006年全球第一个DPP-4抑制剂上市以来，该类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。

二十世纪初期，有研究发现，当摄入营养物质后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌，从而产生降低血糖的作用，这类激素被命名为“肠促胰素”（incretin）。80年代，肠促胰素胰高糖素样多肽-1（GLP-1）被发现，它具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。肠促胰素包括GLP-1和GIP，由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可增加胰岛素的合成和释放。GLP-1不独立促泌，而是对葡萄糖的促泌起放大作用。具体而言，GLP-1与β细胞表面的GLP-1 受体结合，依赖葡萄糖产生的ATP，转化为cAMP，促进细胞内钙库释放钙离子，从而促进胰岛素释放。因此，葡萄糖浓度越高，ATP越多，GLP-1促进的胰岛素分泌越多，反之则少。GLP-1促泌与葡萄糖浓度直接相关，是真正的葡萄糖依赖性（图1）。此外，GLP-1还可以调节胰腺α细胞分泌胰高糖素。

GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的抑制，后者可以快速水解肠促胰素，产生非活性产物。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，减少肠促胰素的降解，从而增加活性GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰素水平，DPP-4抑制剂能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并调节胰高糖素水平，从而降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平（图2）。

2006年10月，FDA批准了第一个DPP-4抑制剂西格列汀（商品名“捷诺维”）作为降糖药物上市。后续全球陆续上市了维格列汀（商品名“佳维乐”)（佳维乐未获FDA批准）、沙格列汀（商品名“安立泽”)、阿格列汀（商品名“尼欣那”）和利格列汀（商品名“欧唐宁”）等一系列DPP-4抑制剂。2009年，中国食品药品监督管理局批准首个DPP-4抑制剂西格列汀在中国上市。

DPP-4抑制剂的临床应用

1.DPP-4抑制剂的适应症：

DPP-4抑制剂的适应症为配合饮食控制和运动，单药或联用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。除维格列汀未在美国上市之外，其他DPP-4抑制剂均已在美国、欧洲及中国上市。美国FDA批准上市的DPP-4抑制剂类药物的适应症均为饮食运动不能控制血糖的2型糖尿病，药物说明书提供单药及多种联合治疗方案。我国的说明书形式与欧盟的说明书相近，需要分别批准单药或与其他降糖药的联合。

2.DPP-4抑制剂的疗效

单药治疗

中国2型糖尿病防治指南指出，DPP-4抑制剂单药治疗可降低HbA1c0.40%-0.90%。5种DPP-4抑制剂的中国单药注册临床试验结果见表3。需特别注意的是，DPP-4抑制剂的降低HbA1c的程度与基线HbA1c水平有一定的关系，即基线HbA1c水平越高降幅越大。

与二甲双胍联合

DPP-4抑制剂在中国的注册临床研究结果显示，在二甲双胍治疗的基础上加用西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀，与安慰剂组相比，HbA1c分别降低0.9%、0.51%、0.41%、0.52%和0.69%。目前中国已有西格列汀/二甲双胍、沙格列汀/二甲双胍、维格列汀/二甲双胍及利格列汀/二甲双胍4种DPP-4抑制剂的固定复方制剂，用药方法简单，能够提高患者治疗依从性。研究表明，与服用两种药片的患者相比，使用DPP-4抑制剂/二甲双胍固定复方制剂的患者HbA1c进一步降低0.25%。研究发现，DPP-4抑制剂与二甲双胍的固定复方制剂与二甲双胍单药相比，胃肠道不良反应发生率显著降低，其中，西格列汀联合二甲双胍治疗的腹痛和腹泻发生率均低于二甲双胍单药治疗（组间差分别为-2.7%和-4.6%），相关机制未知。研究表明，HbA1c>9%的患者选择DPP-4抑制剂联合二甲双胍的方案也有良好的疗效，HbA1c降至6.5%以下和7%以下的患者比例分别为20.87%和56.52%。

与其他口服降糖药物联合

DPP-4抑制剂机制可与各种口服降糖药物，包括磺脲类、TZD类、SGLT-2抑制剂类，联合使用。西格列汀中国注册临床研究显示，接受磺脲类药物（联合或不联合二甲双胍）治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀24周后，HbA1c、空腹血糖及餐后2小时血糖较安慰剂组，均显著下降（组间差异分别为-0.61% ，-16.8mg/dL，-32.9mg/dL，p＜0.001），且耐受性良好，两组间不良事件发生率及药物相关不良事件发生率相当。Strategy研究显示，在二甲双胍和西格列汀两药联用20周但HbA1c仍未达标的情况下，随机加用格列美脲、格列齐特、瑞格列奈或阿卡波糖三药联用24周，HbA1c可分别进一步降低0.65%，0.70%，0.61% 和0.45%，以西格列汀/二甲双胍为基础的联合治疗方案，安全性和耐受性良好，使近2/3（62.3%）的中国糖尿病患者血糖控制达标且低血糖发生率低。

与胰岛素联合

胰岛素治疗虽能很好地控制血糖，但易出现低血糖和体重增加等事件。DPP-4抑制剂联合胰岛素在有效降糖的同时，能够减少胰岛素剂量，减少低血糖风险，且不增加患者体重。CFDA已经批准了西格列汀、维格列汀与胰岛素联合的适应症。西格列汀中国注册临床研究表明，接受稳定剂量的胰岛素治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀24周后，与安慰剂组相比，HbA1c显著降低（0.7%vs0.3%，p<0.001），餐后2小时血糖比安慰剂组降低26.5 mg/dL（p<0.001）。

一项多中心、随机对照研究，纳入660例胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机联合西格列汀100mg每日一次或安慰剂治疗24周，两组甘精胰岛素均采用治疗达标滴定方案。结果显示，与安慰剂组相比，HbA1c显著降低（1.3%vs0.9%，p<0.001），血糖达标率（HbA1c<7.0%）显著提高（37.9% vs 20.5%，p＜0.001），胰岛素剂量节省4.7 IU（p=0.009），低血糖发生率减少15.5%（P＜0.001），不增加体重。针对住院患者，有研究显示西格列汀联合基础胰岛素与基础胰岛素联合餐时胰岛素的疗效相当，且胰岛素注射次数更少。

上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科

郭明皓，陆颖理