Gardner综合征早期诊断和治疗新进展

Gardner综合征是FAP（familial adenomatous polyposis，家族遗传腺瘤性息肉病）的一个亚型，以肠道息肉、多发骨瘤、牙齿异常、皮肤和软组织肿瘤(包括硬纤维瘤)为特征。约有10%的FAP患者伴有此综合症，1951年由Gardner首次报道而将其从FAP中分离出来。Gardner综合征是常染色体显性遗传性疾病，临床以广泛结肠和直肠的多发息肉为特征，由腺瘤样息肉基因（adenomatous polyposis coli，APC）突变而发病，有高度恶变潜能。本病发生呈家族倾向性，但25%的患者无明显家族史。Gardner综合征可发生于2～70岁患者，未治疗的结直肠息肉通常在40岁以前发生癌变，故其早期诊断、早期治疗至关重要，而骨瘤、牙齿异常等结直肠外表现通常较结直肠息肉出现早，使Gardner综合征的早期诊断和早期治疗成为可能，避免发展为结直肠癌。

一、早期诊断

1结直肠外表现

1.1骨瘤

70%的Gardner综合征患者可发生骨瘤，临床表现早于息肉。大部分骨瘤发生于颅面骨，因为骨瘤最常侵犯的骨为上颌骨和下颌骨，很多患者最初常到牙科就诊，但也可发生于鼻旁窦、下颌角等，长骨甚至指（趾）骨也可能受累。骨瘤通常是无痛的，通常在儿童及少年时期开始逐渐生长，在成年逐渐形成骨瘤。骨瘤的发生通常较息肉发生早10年。骨瘤可能是诊断Gardner综合征的敏感指标，是诊断Gardner综合征必不可少的症状。三个或三个以上的骨瘤已被建议为一种Gardner综合征的筛查方法。

1.2硬纤维瘤

硬纤维瘤( desmoid tumour，DT) 是一种罕见的良性肿瘤， 不会发生转移， 但可发生局部浸润性生长。Gardner综合征相关的硬纤维瘤通常位于腹腔（腹腔内DT85-100%位于肠系膜），腹壁，甚至可发生于颅底，多位于外科手术部位，故对FAP患者应加强术后随访，主要通过影像学检查（CT或MRI），以早期诊断硬纤维瘤。该病发病有一定的性别差异，与硬纤维瘤发病有关的因素包括遗传易感、创伤以及体内性激素水平。硬纤维瘤的发生也较结直肠息肉出现早，腹壁硬纤维瘤或偶在CT检查时发现腹腔硬纤维瘤，有时可为Gardner综合征的早期诊断提供线索。硬纤维瘤病多为散发，很少有多中心有足够的病例进行前瞻性的研究以指导诊断。Church 等建立一个FAP相关的腹内-腹部硬纤维瘤病的分期系统，此分期系统以硬纤维瘤病不同的临床表现、结果、治疗为基础将硬纤维瘤病分为IV期（I期是指无症状，肿块直径小于10cm，肿块大小无增长；II期是指症状轻微，肿块直径小于10cm，肿块大小无增长；III期是指症状中等，或有肠梗阻或输尿管阻塞，肿块直径10~20cm，肿块增长缓慢；IV期是指症状严重，肿块直径大于20cm，肿块增长迅速）为更多的前瞻性研究提供了合理的分层因素。

1.3皮肤及软组织肿瘤

冉龙武研究发现软组织肿瘤生长及性质与年龄有着密切关系。软组织肿瘤的发生均先于结直肠息肉，多在儿童及少年期出现，随着年龄的增长，软组织肿瘤开始缓慢增多及变大，至青年期后趋向于稳定。此外，肿物随着不同年龄的出现而性质亦不同。20岁之内出现的软组织肿瘤大多为硬纤维瘤及纤维瘤，多见于颈背部。20～40岁所出现的软组织肿瘤以皮脂腺囊肿居多，颜面部与胸背部为其好发部位。4 0岁以上出现的软组织肿瘤多为脂肪瘤 、脂肪纤维瘤 、神经纤维瘤 ，以胸背部及四肢多见。

1.4其他

牙齿异常如牙瘤、阻生牙、多生牙，常和骨瘤同时出现，也是Gardner综合征的早期症状，可作为筛查指标。

2 基因筛查

对有骨瘤、皮肤及软组织肿瘤等的患者应筛APC基因突变。检测方法有直接突变检测、连锁分析 、APC基因相关多态性分子标志分析。目前最常用的方法为截短蛋白的检测，敏感性在90％左右。单等位基因突变分析(monoallelic mutation analysis，MAMA) 可能检出超过95% 的异常。Bruno等认为因为存在体细胞镶嵌现象，对于没有APC基因突变家族史的患者也应行APC基因检测。

3纤维结肠镜检查

很多研究发现Gardner综合征或FAP患者未经治疗的结直肠息肉100%恶变，因为其高恶变率，故对APC基因突变的患者应在10-12岁甚至更早开始行纤维结肠镜筛查，每年一次直到35岁，此后每2-3年一次。

4放射学检查

发现骨瘤及牙齿异常患者应行口腔X线检查，骨瘤的放射学表现为圆形或椭圆形、基底宽的不透X线的肿块。CT检查可明确病变的数量、位置以及与周围组织的毗邻关系。Kamel等等发现锥形束计算机体层摄影术(cone beam computed tomography,CBCT)可更精确的描述Gardner综合征患者的骨损害，且射线量较普通CT低5倍，并且费用低，在骨瘤、牙瘤等的评估、治疗中有重要的作用。

5高危人员随访

本病子代患病的可能性为50%，故积极地随访对发现临床前患者非常重要。患者及高危人员应接受遗传学检查。对于APC基因突变的患者，对其家族成员应行基因筛查及随访。对基因携带者的临床检查应始于5 岁，每年接受全结肠或乙状结肠镜检直至 65 岁。

二、早期治疗

1 肠息肉的治疗

对Gardner综合征未经治疗的结直肠息肉有高度恶变可能，几乎100%恶变，平均恶变年龄在36岁，因此对纤维结肠镜筛查发现结直肠息肉患者应行预防性直肠与结肠切除术。手术方式有结肠直肠全切除+ 永久性回肠造口术、全结肠直肠切除+ 回肠贮袋成形+ 直肠鞘内肛管吻合术、结肠全切除 +部分直肠切除+直肠黏膜剥除+回肠贮袋肛门吻合术(ileal pouch anal anastomosis，IPAA）等。Hassan等研究发现IPAA术后长期并发症少，有更好的肠功能，更好的生活质量。Gu等认为IPAA是最好的手术方式，因为它不仅切除了大部分病灶以预防癌变，而且保留了肠功能及性功能，避免结肠造口术因而提高了生活质量。为了保证回肠吻合口的愈合，可暂时行回肠造口术，当吻合口愈合时，再行回肠造口闭合术。远端回肠将取代结肠的功能，吸收水分。

2硬纤维瘤的治疗

Bertario等描述84%的FAP相关的硬纤维瘤在腹部外科手术5年内发生。Kenning等描述了脑膜瘤术后患者术后2年在手术部位发生硬纤维瘤，完全切除后随访7年无复发。硬纤维瘤的治疗争议较大，目前的结果都是基于少数 F A P伴发和散发 D T病例的经验之谈， 缺乏循证医学的依据和有效方法，特别是腹腔内硬纤维瘤的治疗效果极差，死亡率高。随着Gardner综合征预防性大肠切除的广泛开展，硬纤维瘤已成为大肠癌外 F A P的主要死亡原因。当前 F A P伴发 D T的治疗方法主要有手术、C O X - 2抑制剂和雌激素拮抗剂，化疗及放疗等。非选择性 C O X - 2抑制剂主要使用舒林酸，选择性有罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib)，抗雌激素药物有三苯氧胺(tamoxifen)和雌昔米芬(toremifen)。化疗药物主要是用对纤维肉瘤有效的阿霉素加氮烯咪胺或卡铂。Bhama 等报道腹部硬纤维瘤导致的并发症，全身细胞毒疗法联合多柔比星和异环磷酰胺治疗可成为有益的疗法。F A P伴发 D T的治疗，于恩达等建议：对位于腹壁的病例首选手术治疗，复发可考虑再手术。而位于腹腔内的不论大小首先给予一线药物（舒林酸+雌激素拮抗剂）治疗。6个月复查 C T，如肿瘤缩小或被控制，可继续治疗，必要时可持续数年；如肿瘤仍在生长，瘤体广泛，产生明显症状者应考虑加用化疗，使用阿霉素联合卡铂；对生长迅速巨大的开始就可采取一线药物治疗加化疗。腹腔DT导致肠梗阻、肠坏死、输尿管梗阻、腹腔脓肿等，方可考虑手术，目的是解除并发症，而非试图切除DT。Ilaslan等报道用射频消融法治疗4例硬纤维瘤患者，随访4-68个月（平均30个月）无复发。

3其他并发症的治疗

骨瘤、牙瘤对于有症状的病例或影响外观时采用手术治疗，对皮肤其他软组织瘤可行手术切除。

三、展望

预防性大肠切除的开展可减少结直肠癌的发生，但前提是必须早期诊断Gardner综合征。对于Gardner综合征的早期诊断及治疗，还有很多问题值得深入研究，如：( 1 ) 进一步研究 APC基因突变及其检测方法； ( 2 )发展更便捷、 更准确的遗传学普查方法；( 3 ) 开展临床前患者的诊断和息肉综合治疗及预防； ( 4 )建立较完善的患者随访终身制和家族随访系统制。（5）建立完善的全国随访网络。（6）开展多中心循证医学研究，制定确定行之有效的治疗措施。