基因与免疫治疗

2013年Science杂志将免疫治疗列为十大科学突破之首。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗抗肿瘤谱广，可单药使用或联合化疗，然而ICIs有效率有限，对淋巴瘤有效率可达60-70%，但对其它获批实体瘤有效率仅为20-30%，即使PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC），有效率（ORR）也仅有50%。因此，免疫治疗2.0时代的重点是明确最大获益人群，充分体现了精准医疗的含义。

可预测ICIs疗效的标志物

目前临床获批的预测ICIs疗效的标志物有两个。

第一个是PD-L1。Pembrolizumab获批用于NSCLC的一线治疗和二线治疗，其中一线治疗要求至少有50％肿瘤细胞表达PD-L1，二线要求至少有1%的肿瘤细胞表达PD-L1。

第二个是MSI和MMR。Pembrolizumab获批用于不可切除或转移的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺失（dMMR）的成人和儿童实体肿瘤。

影响或预测ICIs疗效的因素很多。根据来源不同它们可分为4大类：

1、肿瘤微环境（TME），比如PD-L1的表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、突变负荷（TMB）、Treg细胞、某些癌或抑癌基因。2、内分泌和代谢因素，比如激素水平紊乱、糖尿病；

3、环境因素，比如饮食、肠道微生物菌群，有研究发现双歧杆菌导致TME内TILs富集增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果，而CTLA-4抑制剂疗效与脆弱拟杆菌有更多联系；

4、其他因素，如年龄、吸烟史、慢性感染病史等特征。然而，这些因素有时候单个就足够能预测疗效，有时候需要多因素组合起来预测。在这些因素中，基因异常的预测作用相当重要。

基因异常对免疫系统的影响是双向的。目前研究认为，点突变和体细胞DNA通过提高PD-1/PD-L1及Ⅰ型IFNγ反应激活免疫系统，而拷贝数的改变（染色体臂级和全染色体的获得或损失）则通过下调适应性免疫信号、细胞毒T细胞活性和细胞因子信号对免疫系统产生抑制作用。

基因与免疫疗效关系

1、基因修复缺陷与ICIs疗效：存在dMMR的mCRC患者对免疫治疗有更好的反应，ORR为62%，而不存在dMMR的患者ORR是0。除了MMR，其它参与修复的基因突变也对免疫治疗表现出一定的影响。比如，参与DNA修复的POLE基因突变，与免疫治疗反应呈正相关，特别是针对POLE基因突变的子宫内膜癌/肠癌/肺癌患者使用PD-1单抗后效果显著。目前研究最热的是TMB。其实TMB多是与基因修复有关的。当然，不管是MSI、dMMR还是POLE，本质上是引起多个基因的突变，从而导致整个基因突变负荷发生了改变。

2、特定基因突变与ICIs疗效：驱动基因，今年ASCO年会有研究者报道，除EGFR突变和ALK基因融合外，c-MET外显子14剪切突变和ROS-1基因融合的人群中，TMB更低，这可能与免疫治疗疗效不佳有关。驱动基因突变阳性的NSCLC被认为是ICIs治疗的非靶标人群；多数回顾性的研究证实这部分病人ORR低于10%。这些患者使用ICIs不仅未带来生存获益，而且因联合使用毒性也明显增强。

3、某些癌基因和抑癌基因突变：一些癌基因和抑癌基因通过突变或缺失等不同形式对免疫治疗也产生不同程度的影响。PTEN是一种抑癌基因，PTEN 缺失可能导致PD-1抑制剂有效率低。具体的机制是PTEN缺失会增加肿瘤免疫抑制因子的表达，导致肿瘤浸润T细胞减少，抑制自我吞噬，从而导致T细胞介导的细胞死亡。但另有研究报道，PTEN 突变（PTEN T131N）的患者PD-1抑制剂更有效。

4、多个异常基因组合：除了单基因，多个基因组合对免疫治疗的疗效也会产生影响。有研究者将KRAS突变非小细胞肺癌分为3个亚型：仅KRAS突变（K型）；KRAS合并STK11/LKB1突变（KL型）KRAS合并TP53突变（KP型）。这三种类型各占1/3，但疗效差别大，客观缓解率分别为23.2%、10.4%和39.3%。所以，如果患者同时存在KRA和TP53突变，很可能成为免疫治疗的优势人群。

5、基因与超进展：MDM2/4是一种癌基因，与肿瘤转移有着密切关系。MDM2的扩增可能引起免疫治疗后肿瘤的迅速进展，这最初在恶性黑色素瘤患者中获得了证实。