妊娠呕吐与静坐不能的关系

正文

胃肠道病症在妊娠妇女中很常见。并时常导致严重后果。胃肠道病症临床上常常用中枢多巴胺阻断剂作为镇吐剂。多巴胺阻断剂可致静坐不能。由于激素改变和其它因素，妊娠妇女更易发生镇吐剂所致的静坐不能。而妊娠妇女由于其它多种社会、心理和躯体因素使静坐不能更为严重。并可能产生自伤、伤害胎儿等行为。伴随静坐不能出现的精神病症可能被误诊为精神疾病。现就妊娠呕吐与静坐不能关系及产生静坐不能的病因和治疗进行综述。

1．妊娠妇女胃肠病症

胃肠道病症在妊娠妇女中很常见，超过85%的妊娠妇女会出现胃食管返流疾病（GERD）和/或妊娠恶心和呕吐（NVP）^{[1, 2]}。NVP一般在妊娠第8周开始出现。严重的NVP被称之谓妊娠剧吐，发生率为0.5-2%。妊娠剧吐可能导致母亲显著脱水、体重下降，甚至于因呕吐和营养不良导致危及生命的状况，如食管破例和Wernicke脑病。NVP多能控制，妊娠早期住院的最常见原因就是NVP。GERD和NVP可以用一系列非药物或药物干预的方式进行预防和治疗。临床上多巴胺受体拮抗剂，如苯酰胺类（曲美苄胺和甲氧氯普胺）、酚噻嗪类（异丙嗪和丙氯拉嗪）、丁酰苯类（氟哌利多）常常用于治疗NVP，尽管缺乏随机对照试验的支持^{[3, 4]}。

２．静坐不能

静坐不能是一种锥体外系运动障碍，患者表现为躯体不宁、想要来回走动导致无法静坐的不舒服感^[5]。患者会感受明显的紧张感，会忍不住地想运动，尤其是双腿。患者会表现为不停运动，导致无法安静躺卧或静坐、不停地走动、双腿不停地交叉、站立时不停地揺晃（移动重心）。静坐不能可伴随一系列精神症状，如焦虑、害怕、恐惧、气愤、愤怒、抑郁、精神病表现和人格解体^[6]。与药物所致的静坐不能相关的自杀和攻击行为已有报告，但这种相关的实质尚不清楚。具有与静坐不能相关的精神症状和暴力想法/行为的个体常常被误诊为原发的精神障碍，导致更为严重的后果。多巴胺神经递质受损的疾病，如帕金森病可能出现静坐不能，但更为常见的静坐不能是由多巴胺受体拮抗剂所致。静坐不能常常在使用多巴胺受体拮抗剂后2周内发生，而另一种类似迟发性运动障碍的迟发性静坐不能也可在使用多巴胺受体拮抗剂数月后发生。抗精神病药物/情绪稳定剂具有多巴胺受体阻断作用，与此相关的静坐不能早已为精神科医生所熟知^[5]。静坐不能也可能在使用5-羟色胺能抗抑郁剂后出现，可能是5-羟色胺能阻断后影响了多巴胺能神经递质的结果。除了抗精神病药物所致的静坐不能以外，其它医学领域的多巴胺阻断剂也可能导致静坐不能。众所周知，具多巴胺阻断作用的镇吐剂，如丙氯拉嗪和异丙嗪可致静坐不能。已有报道甲氧氯普胺（胃复安）在妊娠妇女中引起了静坐不能^[7]。

3.静坐不能增加了妊娠妇女的风险

3.1 妊娠妇女静坐不能的影响因素

一系列的因素增加了妊娠妇女出现药物所致的伴随精神症状的静坐不能的可能性。人际关系问题和其它与妊娠相关的社会因素能显著增加妊娠妇女的心理压力^[8]。妊娠妇女的心理压力导致的焦虑和抑郁可能被静坐不能所致的严重不适感所放大。妊娠期铁需求量增加，很多妊娠妇女会出现铁缺乏。研究表明血清铁水平和药物所致的静坐不能发生率呈负相关^[9]。有报告在妊娠妇女中，叶酸缺乏与不宁腿综合征相关，而不宁腿综合征症状与静坐不能极其相似，并且叶酸缺乏也可以诱发药物所致的静坐不能。不少妊娠娠妇女在得知怀孕后会戒除某些物质的使用，这会导致戒断症状，而戒断症状中的焦虑和烦躁不安又会因为静坐不能伴发的痛苦而进一步加重。大约25%的妊娠妇女会在妊娠期停止吸烟，多数人在妊娠前三个月内停止吸烟^[10]。尼古丁戒断症状与皮质边缘多巴胺活性降低有关，最近一项研究显示还可能出现纹状体多巴胺活性下降。这种多巴胺功能下降可能导致病理性心境恶劣和运动性不安，而使用多巴胺拮抗性镇吐药可能加重这一状况。

3.2. 妊娠妇女易患静坐不能的神经生理机制

图1. 妊娠相关激素改变影响多巴胺能活性、 活动和母性行为的示意图

雌激素增加

结节漏斗部 多巴胺释放下降

催乳素增加

内侧视前区活动增加

腹侧被盖区

尾核未特定区

伏 核

脚 桥 核

基底神经节

活动/母性行为

有证据提示妊娠期激素水平的改变可能抑制黑质纹状体和其它脑区的多巴胺能神经递质，这使得妊娠妇女易于出现药源性静坐不能^{[11, 12]}。动物研究显示，雌激素能够阻断结节漏斗部的多巴胺的释放，同时在纹状体部导致多巴胺激动剂所致的乙酰胆碱积聚样作用。临床研究表明，雌激素能够降低多巴胺激动剂治疗催乳素瘤的疗效。精神分裂症的种群研究表明，女性发病年龄较男性晚，女性在绝经期有第二个发病高峰期，并且在妊娠期症状有所改善。所有这些发现提示雌激素具有抑制多巴胺神经递质的作用。有研究发现，妊娠能够减轻帕金森病的症状，而黄体酮激素与帕金森综合征相关。妊娠期妇女易于出现不宁腿综合征。据估计妊娠期妇女26%会现出不宁腿综合征。不宁腿综合征在妊娠后期增加，而在产后显著下降。尽管不宁腿综合征可能与铁缺乏有关，但是产后与妊娠相关的不宁腿综合征得以改善，而生产时会大量失血，这并不支持不宁腿综合征与铁缺乏相关，可能产后症状改善的原因是激素水平的下降。患不宁腿综合征的孕妇更易于发生药源性静坐不能的原因可能是两者有共同的发病机制（如多巴胺神经递质下降）。妊娠早期张力障碍的个案报告也支持多巴能神经递质功能受损的观点。雌激素增加了药源性帕金森综合征的风险。然而，值得强调的是，雌激素和多巴胺能神经递质的关系是一个复杂的问题，也有研究提示雌激素能提高多巴胺的活性。

图1. 妊娠相关激素改变影响多巴胺能活性、 活动和母性行为的示意图

雌激素增加

结节漏斗部 多巴胺释放下降

催乳素增加

内侧视前区活动增加

腹侧被盖区

尾核未特定区

伏 核

脚 桥 核

基底神经节

活动/母性行为

如果雌激素能够抑制黑质纹状体和结节漏斗部多巴胺能的活动，这可能通过多种途径影响活动和母性行为（见图1）。黑质纹状体多巴胺能神经递质受损导致活动增加，这正如在静坐不能中看到的。结节漏斗部多巴胺释放减少能增加催乳素的释放，而催乳素能显著影响妊娠妇女的下丘脑内侧视前区。动物试验发现，大鼠内侧视前区发出神经投射到腹侧被盖区和脚桥核，这些区域在大鼠的移动行为中有重要作用^[13]。内侧视前区在动物的生殖性母性行为中具有重要作用，如筑巢、觅食、保护后代免受捕食者伤害。可能正是这些行为导致了活动增加。既然妊娠期多巴胺能神经递质下降导致的行为有益于培育后代，那么，妊娠期多巴胺能神经递质下降的能力可能正是动物自然选择的结果。镇吐药导致妊娠期妇女静坐不能的现象，可能让我们得以偶然发现了动物培育后代中的一个生理过程。

4．妊娠期静坐不能的治疗

治疗孕妇期镇吐药所致的静坐不能首要的是减少镇吐药的剂量或停止用药。幸运的是，新的妊娠期镇吐药现已上市，如多拉司琼、奥坦西隆和格拉司琼，它们是5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，不会导致静坐不能。

治疗妊娠相关的GERD和NVP的药物还包括生姜、维生素B6、H1阻断剂（如多西拉敏）、H2阻滞剂和质子泵阻滞剂。药源性静坐不能可能很严重并且会持续一段时间，有些病人在停用原用药物后可能还需要药物来治疗静坐不能。治疗药源性急性静坐不能的药物包括苯二氮卓类、抗组织胺类、抗胆碱能药、β受体阻滞剂、多巴胺激动剂^[14-16]。这些药物的效果尚不明确，并且某些药物（如地西泮）可能对胎儿不利，这限制了其应用。

5．结论

妊娠妇女相关的专业人员应当明白，较早的镇吐药物如甲氧氯普胺和吩噻嗪类是中枢多巴胺能拮抗剂，可能导致静坐不能。与妊娠相关的某些因素可能增加孕妇患药源性静坐不能的风险。妊娠期药源性静坐不能应与神经和精神疾病相鉴别。某精神药物，如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，可能加重静坐不能。静坐不能可能让人痛苦不堪，患静坐不能的孕妇可能伤害自己和她们的胎儿。目前还缺乏药物疗效、副反应、成本、致畸风险等的成本/效益分析。目前全球推荐用于治疗孕妇胃肠道病症的药物只有5-HT3阻滞剂类镇吐药。在为孕妇开具多巴胺拮抗剂镇吐药之前，医生应当筛查患严重静坐不能的危险因素，并且应当密切观察可能出现的静坐不能，防患于未然。

参考文献：

1. Broussard CN, Richter JE, Treating gastro-oesophageal reflux disease during pregnancy and lactation: what are the safest therapy options? Drug Saf 1998,19:325–337.

2. American College of Obstetrics and Gynecology: ACOG Practice Bulletin: Nausea and Vomiting of Pregnancy. Obstet Gynecol,2004,103:803–814.

3. Fill SM,Malfertheiner SD, K. Monkemullert等, [Handling of the gastroesophageal reflux disease (GERD) during pregnancy--a review]，Z Geburtshilfe Neonatol，2007,211 (6):215-223.

4. Bor S, Kitapcioglu G, Dettmar P,Association of heartburn during pregnancy with the risk of gastroesophageal reflux disease,Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(9):1035-1039.

5. Gelder M,Mayou R,Cowen P等著, 刘协和,袁德基主译, 牛津精神病学教科书（中文版），第四版，四川大学出版社，2004: 622-624.

6. Sachdev P， Kruk J，Clinical characteristics and predisposing factors in acute drug-induced akathisia，Arch Gen Psychiatry, 1994， 51(12):963-74.

7. Poortinga E， Rosenthal D， Bagri S，Metoclopramide-induced akathisia during the second trimester of a 37-year-old woman's first pregnancy， Psychosomatics, 2001，42(2):153-156.

8. Glazier RH， Elgar FJ， Goel V等， Stress, social support, and emotional distress in a community sample of pregnant women，J Psychosom Obstet Gynaecol，2004，25(3-4):247-255.

9. Kuloglu M， Atmaca M， Ustundag B等, Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia. Eur Neuropsychopharmacol, 2003，13(2):67-71.

10. Percival J，Smoking cessation in pregnancy，Nurs Times, 2005，101(6): 50, 52.

11. Molitch ME，Pharmacologic resistance in prolactinoma patients， Pituitary, 2005，8(1):43-52.

12. Shulman LM， Minagar A， Weiner WJ等，The effect of pregnancy in Parkinson's disease，Mov Disord，2000，15(1):132-135.

13. Kinsley CH， Lambert KG，The maternal brain，Sci Am，2006，294(1):72-79.

14. Lima AR, Bacalcthuk J, Barnes TR等,Central action beta-blockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia,Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): CD001946.

15. Lerner V, Bergman J, Statsenko N等,Vitamin B6 treatment in acute neuroleptic-induced akathisia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry, 2004. 65(11):1550-4.

16. Rathbone J， Soares-Weiser K，Anticholinergics for neuroleptic -induced acute akathisia，Cochrane Database Syst Rev，2006(4): CD003727.