分化型甲状腺癌：外照射放疗

手术切除是分化型(即，乳头状及滤泡状)甲状腺癌患者的初始治疗方法，术后给予放射性碘，而后给予甲状腺素治疗。分化良好的甲状腺癌患者的肿瘤大多可切除，并且手术、放射性碘及甲状腺素治疗的结局很好。

外照射放疗(external beam radiotherapy, EBRT)并不常用于治疗分化型甲状腺癌，该疗法主要用于局部晚期无法切除的病变或转移性病变无法集聚放射性碘时的姑息治疗。EBRT在其他情况下的作用不太清楚。

EBRT的适应证—对于分化型甲状腺癌患者，EBRT主要用于放射碘难治性的无法切除的局部晚期病变或有症状的转移性病变的姑息治疗。在甲状腺切除术后，若患者有无法手术的肉眼可见或显微镜下可见的残留病变且放射性碘亲合力缺乏或不足，我们也建议对甲状腺床及已知病变部位使用EBRT。此外，对于手术时有肉眼可见的甲状腺外扩散(T4期病变，)的年长患者(年龄为60岁或以上)，以及已切除病变但显微镜下残留病变风险较高的T4b期或广泛性T4a期病变且组织学特征较差(即，岛状或低分化组织学)的较年轻患者(已知或高度怀疑其对放射性碘无亲合力)，我们建议进行EBRT。

对于接受完全切除的患者，淋巴结受累本身并非EBRT的适应证，因为手术及放射性碘治疗通常即可实现区域性控制。不过，对于有无法切除的淋巴结受累(如，密切累及颈动脉的淋巴结受累)的年长患者，也可考虑EBRT。

对于有局部或区域复发的患者，优选复行手术(若可行)加放射性碘治疗(若病变对碘有亲合力)。然而，对于甲状腺床或颈部淋巴结多次复发的患者，尤其是复发间期较短者，EBRT可能有效控制病情。应在每例此类患者中权衡多次手术的风险与EBRT的风险。少数情况下，局部复发性病变缺乏放射性碘亲合力(如，可能在甲状腺床或颈部淋巴结出现多次局部复发的情况)，也宜使用EBRT。

局限性病变

肉眼可见的病变—若患者的颈部存在肉眼可见、无法切除的病变，且病变无法集聚放射性碘，我们建议行EBRT。一些甲状腺癌专家认为，对于颈部有无法切除的病变且病变有放射性碘摄取的患者，若碘摄取程度与残余病变的大小相比相对不足，则提示单用放射性碘不足以控制病情，这种情况也应使用EBRT。

许多回顾性研究已表明，EBRT对肉眼可见的残留病变有益。单用放射性碘治疗不太可能根除残余肿瘤，除非放射吸收剂量较高(至少为100Gy)。例如，在一项研究中，单剂给予超过80Gy吸收剂量的放射性碘，仅在74%的小体积病变(小于2g)患者中完全治愈了颈部淋巴结肿瘤。EBRT形式的进一步放疗可改善局部控制。

以下观察结果阐明了EBRT控制肉眼可见残留病变的效力：

●中国香港一项纳入842例患者的研究中，有124例存在肉眼可见的残留病变，其中69例接受EBRT的患者在10年时局部区域性控制率优于未接受EBRT的患者(56% vs 24%)。

●一项病例系列研究纳入了88例已行不完全切除的分化良好的甲状腺癌患者，进行EBRT者的5年生存率为77%，与之相比，单用手术治疗者的5年生存率为38%。

●在另一项研究中，19例有肉眼可见残留病变或无法手术的病变的患者的5年局部区域性控制率是69.2%，5年病因特异性生存率是58.3%。

更新的病例系列研究得出了更好的结果，这些研究中许多利用了先进的放疗方法，如调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)：

●例如，纪念斯隆-凯特琳癌症中心报道了22年期间接受EBRT的66例有肉眼可见残留/无法切除的非未分化、非髓样甲状腺癌患者(77%接受了调强放疗)，中位总体生存期是42个月，3年无局部区域性进展生存率为77.3%。

●德克萨斯大学安德森癌症中心治疗组报道了131例存在高风险或有复发病变的患者。15例存在肉眼可见残留病变或无法切除病变的患者接受调强放疗(43.5%)或传统EBRT，4例患者完全缓解。局部区域性控制率为22%。

显微镜下残留病变及完全切除的高风险病变—我们建议，对显微镜下切缘阳性且病变对放射性碘无亲合力并且不适合再次手术的患者使用EBRT。对于手术时已有肉眼可见的甲状腺外扩散(T4期病变，)的年长患者(年龄为60岁或以上)，以及已切除病变但残留显微镜下病变风险较高的T4b期或广泛T4a期病变且组织学表现较差(即，岛状或低分化组织学)的年轻患者，我们也建议行EBRT。

EBRT对于疑似存在显微镜下残留病变或完全切除但属高风险肿瘤患者的作用尚不明确。EBRT可能对完全切除但在放射性碘治疗后复发风险较高的患者有益，但在界定风险患者及应接受EBRT的人群方面仍存在争议。尽管既往报告报道辅助性EBRT无获益，甚至存在有害影响，但并非所有患者都接受了放射性碘治疗。放射性碘治疗是大多数分化型甲状腺癌患者的标准处理方法。

有关EBRT用于标准治疗患者的当代研究表明，EBRT对某些患者组有益。然而，EBRT在该情况下的作用尚未在随机试验中得到成功的研究。例如，一项试验对完全切除了局部侵袭性分化型甲状腺癌伴甲状腺外扩散或显微镜下见阳性切缘的患者使用放射性碘和甲状腺激素抑制治疗，随机分配其接受或不接受额外的EBRT，患者招募不足，并且试验变为前瞻性队列研究。在参与该研究的47例患者中，26例接受了EBRT。在平均930日的随访后，EBRT组和非EBRT组的复发率分别为0和3%，该差异不具有统计学意义。该研究的局限性在于纳入复发风险较低的患者，而这类患者不太可能从EBRT中获益。

回顾性研究显示EBRT对高风险组有益，尤其是在手术时发现甲状腺外扩散证据的年长患者。大多数文献将完全切除了高风险病变的患者、显微镜下显示切缘阳性的患者及有局部复发肿瘤的患者合并在一起研究。例如：

●一项亚组分析纳入了70例来自单一机构的60岁以上、有甲状腺外扩散(T4期病变)且手术后没有肉眼可见残留病变的患者，其中47例接受了放疗，23例未接受放疗。接受放疗者的10年病因特异性生存率(81% vs 65%)和局部区域无复发率(86% vs 66%)显著高于未接受放疗者。

●另一项研究纳入了169例有甲状腺外扩散的患者，这些患者在行甲状腺切除、放射性碘及甲状腺素治疗后已无病变，其中接受EBRT者的局部和区域复发明显较少(7例患者 vs 21例患者)。

●德克萨斯大学安德森癌症中心治疗组报道了131例有高风险或复发病变的患者。仅有显微镜下可见残留病变的患者术后接受EBRT，4年区域控制率为86%，4年病因特异性生存率为82%。

●在另一项研究中，30例切缘阴性或显微镜下可见阳性切缘患者的5年局部区域控制率为89%，5年病因特异性生存率为91%。

尽管这些研究结果大体上支持EBRT，但随机对照组的缺乏使得我们难以断定有高风险特征、已行切除的患者可通过EBRT获益。此外，不可轻易决定行EBRT，因为该照射有长期副作用，包括喂食管依赖、口干燥症及放射性骨坏死。在一项回顾性报告中，5%的患者因EBRT后的显著晚期毒性而依赖于喂食管。

姑息治疗—对于有局部晚期无法切除病变的患者，当放射性碘无法控制病变的局部生长及扩散时，我们建议用EBRT来进行姑息治疗。可单独进行EBRT，也可与化疗联用。化疗对此类患者的作用见其他专题。

远处病变—当分化型甲状腺癌患者有进行性或症状性转移性病变[软组织、骨或中枢神经系统(central nervous system, CNS)]、对放射性碘难治且不能进行手术时，EBRT可能有帮助。化疗对此类患者的作用见其他专题。

当有无法切除的症状性和/或进行性肺部或肝脏转移的患者不适合放射性碘治疗，我们建议进行EBRT。有无症状的惰性软组织转移的患者可能宜接受监测而不进行治疗。对于无法切除的CNS寡转移病变，优选立体定向放射外科治疗，而非EBRT。

对于放射性碘难治的无法切除的骨转移或多发性骨转移，我们建议使用EBRT治疗。所有出现疼痛性骨转移的患者都应转诊进行EBRT，以帮助控制疼痛。EBRT也可用于控制位于负重部位的无症状性骨转移。对于单发转移，我们通常分25次给予50Gy，但对于椎骨转移者，在放射性碘治疗的基础上，我们将放射剂量降低至分20次给予40Gy，以确保剂量对脊髓安全。

放射性碘对骨转移患者通常疗效欠佳。例如，在一篇纳入了214例远处转移患者的报告中，60%骨骼受累者的转移灶摄取放射性碘，但这些患者中只有3%经放射性碘治疗后达到完全缓解。鉴于放射性碘治疗骨转移患者的结果令人失望，已推荐采用积极外科方法。然而，并非所有骨转移都适合进行外科手术切除。因此，EBRT通常用于碘难治性、无法切除的、有症状的(或在负重部位的无症状性)骨转移。

放射治疗方案—对于分化良好的甲状腺癌患者，我们通常仅治疗甲状腺床(从舌骨至恰低于胸骨上切迹)。临床靶区定义：包括上述区域内的甲状腺床、颈静脉及颈后淋巴结(包括Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅵ区和部分Ⅴ区)，该靶区可根据手术和病理学发现进行调整。对于行颈部清扫和放射性碘治疗后仍有病灶残留或有广泛淋巴结被膜外侵袭的分化型甲状腺癌，尽管某些专家组给予更广泛的淋巴结照射，但我们通常只治疗整个颈部淋巴结链以及上纵隔淋巴结链。

我们通常对肉眼可见残留病变部位或高度担心存在显微镜下残留病变的区域(即，气管食管沟)采用66Gy的剂量，分33次给予；同时对其余临床靶区采用56Gy，分33次给予。

理想情况下，EBRT应通过先进技术(如，调强放疗)给予。调强放疗的应用日益广泛，很可能成为许多放射肿瘤学治疗中心的标准治疗。调强放疗以更为精确的方式进行放疗，使更多正常组织免受照射，从而可能减低急性和晚期毒性。调强放疗之所以具备这些优势，是因为与传统设计的二维EBRT或三维适形放疗(conformal radiation therapy, CRT)计划和照射给予技术的统一剂量相比，调强放疗每个放射治疗束的强度均受计算机控制而可改变。当靶区形状复杂、存在凹区或毗邻许多正常的重要结构时，调强放疗的优势尤其明显。

德克萨斯大学安德森癌症中心的一项病例系列研究显示了调强放疗的获益，该研究发现，调强放疗的晚期并发症发生频率(如，食管狭窄、慢性吞咽困难、喉水肿)少于传统设计的二维EBRT。

不良反应—EBRT会伴发急性和长期不良反应。尽量减少剂量及接受放疗的组织量可降低不良反应，但必须以不损害对疾病的控制为前提。

急性毒性出现在放疗期间，包括以下：

●中度皮肤红斑

●皮肤干燥脱屑，少数情况下可发生湿性脱屑(moist desquamation)

●食管、气管和喉部的黏膜炎，可能需要软食、镇痛药，并可能需要肠内喂养，黏膜炎可能在放疗即将结束时出现，并在治疗结束后2-4周内消退

●吞咽困难

设计精良的放疗方案很少引起严重的长期并发症。最常见的晚期毒性表现是皮肤毛细血管扩张和皮肤色素沉着。食管狭窄极少发生，气管狭窄极其罕见。现已报道的并发症有口干、需扩张的食管狭窄及需喂食管的慢性吞咽困难。一项调查研究纳入了34例因晚期甲状腺癌而接受治疗的患者，结果显示：与甲状腺切除或甲状腺切除联合术后放射性碘治疗相比，接受EBRT的患者中咀嚼功能、吞咽功能及食欲显著下降，疼痛显著增加。

对正常组织的长期毒性作用部分取决于每次治疗的分割剂量及总放射量。可通过对最小区域使用最低有效剂量，尽可能降低晚期副作用。减小每次治疗的分割剂量应可在不增加晚期并发症发病率的前提下提高总剂量。

就我们的经验而言，EBRT并不会妨碍日后外科手术干预(如有需要的话)。

总结

●手术切除是分化型甲状腺癌患者的初始治疗方法，随后给予放射性碘治疗，而后为甲状腺素治疗。外照射放疗(EBRT)并不常用于治疗分化型甲状腺癌。

●对于有无法切除的局部晚期病变或症状性转移性病变的分化型甲状腺癌患者，若病变为放射性碘难治性，宜使用外照射放疗(EBRT)行姑息治疗。

●对于甲状腺切除术后仍有无法手术的肉眼可见残留病变的患者，若病变缺乏放射性碘亲合力或放射性碘亲合力不足，我们建议对甲状腺床及已知病变部位使用外照射放疗(EBRT) 。

一些甲状腺癌专家认为，对于颈部有无法切除的病变且病变有放射性碘摄取的患者，若碘摄取的程度与残余病变的大小相比相对不足，则提示单用放射性碘不足以控制病情，这种情况应使用外照射放疗(EBRT)。

●对于45岁以上的患者，若显微镜下可见阳性切缘且病变无放射性碘亲合力且不适合再次手术，我们建议行外照射放疗(EBRT) 。

●对于手术时已有肉眼可见的甲状腺外扩散(T4期病变，)的年长患者(60岁或以上)，及组织学特征特征较差(即，岛状或低分化组织学)、病变虽已切除但很可能仍有显微镜下可见残留病变的T4b期或广泛T4a期年轻患者(已知或高度怀疑其病变对放射性碘无亲合力)，我们也建议行外照射放疗(EBRT) 。

●对于有局部或区域复发的患者，优选复行手术(若可行)加放射性碘治疗(若病变对碘有亲合力)。然而，对于甲状腺床或颈部淋巴结多次复发的患者，尤其复发间期较短者，外照射放疗(EBRT)可能有效控制病情。应在每例此类患者中权衡多次手术的风险与EBRT的风险。

●若患者有无法切除的症状性和/或进行性肺部或肝脏转移且不适合放射性碘治疗，可用外照射放疗(EBRT)进行姑息治疗。对于无症状的惰性软组织转移患者，宜行监测而不行治疗。对于无法切除的中枢神经系统(CNS)转移病变，优选立体定向放射外科治疗，而非EBRT。

●若患者有无法切除的疼痛性骨转移或多发骨转移，并且病变为放射性碘难治性，应转诊行外照射放疗(EBRT)以帮助控制疼痛。EBRT也可用于控制位于负重部位的无症状骨转移。

●理想情况下，应通过先进技术[如，调强放疗(IMRT)]给予外照射放疗(EBRT)。调强放疗的应用日益广泛，很可能将成为许多放射肿瘤学治疗中心的标准治疗。

●外照射放疗(EBRT)会伴发急性(皮肤红斑、黏膜炎、吞咽困难)和长期(皮肤色素沉着、口干、食管狭窄、慢性吞咽困难)不良反应。尽量减少剂量及接受照射的组织量可降低不良反应，但必须以不损害疾病控制为前提。（转自uptodate）