免疫病相关不良妊娠

一、 风湿病与妊娠的相互作用

1.妊娠改变免疫功能而影响风湿病: 患SLE；、APS、 SS、PM/DM、PAN、BS(皮肤黏膜型)、AS（中轴型）以上患者妊娠会使原发病加重；患SSc(局限型)及MCTD的患者妊娠对原发病影响不大；而患RA；AS(外周关节炎及葡萄膜炎)；SSc(雷诺现象); BS(不全型,完全型或关节炎与眼病型)的患者妊娠对原发病有改善的作用。

2.风湿病的自身免疫影响母体或胎儿: 抗磷脂抗体增加流产风险

3.自身抗体通过胎盘直接影响胎儿:抗SSA和SSB抗体诱发新生儿狼疮

4. 母体病情严重影响母体或婴儿:慢性肾病或重度病情活动

二、什么是风湿免疫病相关不良妊娠？

1.符合分类诊断标准风湿病：有风湿症状和体征(SLE,SS等)和无风湿症状和体征(APS)

2.风湿病可出现的不良妊娠有:复发流产,死胎,胎儿发育迟缓,妊高症,先兆子痫,胎膜早破,羊水减少,试管婴儿不着床,长期不育不孕等

3.提示有明确风湿免疫病的症状：关节炎(痛)、炎性下背痛、针刺反应、脱发、光过敏和口腔溃疡、复发性眼色素膜炎、复发性口腔和外阴溃疡、雷诺现象、口眼干燥、多系统多脏器受损、不明原因的长期发热、肌痛和肌无力，另外提倡反复的不良妊娠：应列入风湿免疫病症状范畴

三、风湿免疫相关疾病不良妊娠诊疗要点

要点1：引起复发性不良妊娠的原因多(免疫,凝血,内分泌,解剖,染色体等),但免疫和凝血异常排在前两位且多同时存在(免疫病者常TNF增高,可激活凝血系统,引起血栓)；主要是弥漫性结缔组织病患者出现不良妊娠：最多的是APS,其次是UCTD、SS、SLE和SSc等；不良妊娠类型多种多样：包括死胎,早产,严重子痫,先兆子痫,胎盘功能不全,复发性流产,长期不孕,羊水减少,试管婴儿不能着床和宫外孕等，最多见的是孕早期复发性流产, 最痛苦的是孕中晚期死胎。

2015年仁济医院分析1738例复发性流产患者的原因中明确单一或多因素占63.18%(1098/1738),不明原因占36.82%(640/1738)，在已知原因中, 自身免疫和凝血致不良妊娠(复发流产)构成比最高，自身免疫病中,APS致不良妊娠(复发流产)构成比最高。

要点2 ：不同于血栓型APS的是,产科型APS的抗磷脂抗体滴度和阳性率较低

血清阴性APS多为非常规检测的抗磷脂抗体阳性,如增加这些抗体检查，可大大提高产科APS的诊断率;反复（2次以上）辅助生殖失败也需考虑有无APS。

不良妊娠相关APS的抗磷脂抗体阳性率和滴度均低：血栓APS发病机制为血栓介导，中高滴度的抗磷脂抗体，血栓形成多见，部分可见血小板减少，但少见有病理性妊娠；与血栓型APS不同的是产科APS的发病机制为补体介导的炎症、血栓等，可见中低度的抗磷脂抗体，阴离子型aPL抗体（抗磷脂酰丝氨酸抗体和抗磷脂酰乙醇胺抗体）多见及抗体滴度，偶见胎盘血栓，而血小板减少少见，仅有2.5-5%的APS患者同时有血栓和病理妊娠。LA与不明原因复发性流产有显著相关，检测到低滴度β2GPI和ACL可能有助于不良妊娠APS的诊断。

2003年第一次由Hughes 和 Khamashta提出血清阴性抗磷脂综合征，与经典APS相比, 血清阴性APS的临床表现无显著差异，2012年国外学者研究血清阴性APS及血清阳性APS发病特点提示两组间血栓事件及产科并发症发生率无显著差异，因此不能仅依赖于传统aPL来决策是否对这部分病人进行临床处理。

存在血清阴性APS 的可能原因：假阴性治疗后抗体转阴；检验方法不足；传统抗体阴性，而其他aPL阳性，现行常规检测不能覆盖所有aPL。明确不良妊娠病因应重点开展的项目：除抗心磷脂、β2GPI抗体和狼疮抗凝物外，明确相关，建议开展的项目为：抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(aPS/PT)、抗β2GPI结构域1抗体、抗IgA-β2糖蛋白I、抗磷脂酰乙醇胺、抗膜联蛋白A5和A2，而抗波形蛋白/心磷脂复合物目前与不良妊娠关系不明确。

反复IVF失败需要评估的项目：

1.母体因素：解剖因素：内膜增生,黏膜下肌瘤,宫腔粘连,纵隔子宫等；子宫内膜厚度和容受性：胚胎发育与子宫内膜(胚胎植入窗是正常28天月经周期的第20～24天)不协调一致，适时加雌激素调整内膜厚度，补充孕激素促进子宫内膜发育同步化；血栓形成和结缔组织病：凝血功能异常, 纤溶活性减低；免疫因素：重点考虑有无APS. 2.胚胎因素：胚胎染色体异常(异常率为2.5%~60%,以平衡移位及罗氏移位最常见,妇女年龄大、夫妻染色体异常及母体糖尿病和糖耐量异常可引起)。3.移植技术不过关: 培养温度、PH、实验室质量控制,操作技术(胚胎应放离子宫底2-3cm或子宫腔中部)。

要点3：风湿免疫病患者孕前评估对保证产妇和胎儿安全至关重要，评估项目包括四项：

①脏器损伤程度：疾病严重损害不应怀孕（严重心脏病:心力衰竭、瓣膜病、动脉瘤、严重肺病:间质性肺炎、肺动脉高压、肾病(肾衰或炎症慢性肾病)、最近有动脉血栓形成、曾有危及生命的子痫或HELLP综合症）。

②相关自身抗体：抗磷脂抗体: 增加流产和血栓风险；抗SSA和抗SSB抗体－新生儿狼疮风险(孕全程监测)；抗ds-DNA抗体和核小体抗体:狼疮活动。

③病情活动度：多数风湿病患者的备孕期或孕期病情活动:降低活胎率和足月分娩机会、增加围产期死亡率；推迟妊娠(安全有效避孕),积极治疗,病情稳定６个月后再怀孕；孕期新发病,预后差: 如新出现PAN,死亡率高。

④所使用的药物毒性：许多抗风湿药对孕妇不安全，确保药物低风险,并与患者协商，如高风险药:药量逐渐减少至停药,或改为低风险药,随访６个月保证病情稳定。男性禁用：CTX、SSZ、 沙利度胺、雷公藤；可用：HCQ、AZA、MTX、CsA、LEF、MMF、他克莫司；女性孕期+哺乳期禁用：CTX、MTX、LEF、MMF、沙利度胺、 雷公藤；可用：HCQ、 SSZ(补充叶酸)、 CsA、 AZA、他克莫司。规律1(男女有别):男性可用甲氨蝶呤、来氟米特和霉酚酸酯,而女性禁用;女性可用柳氮磺吡啶,而男性为提高受孕率，不能用；规律2：孕期能用的，哺乳期也能用（CsA哺乳期最好不用）。

要点4：不管是RA、SLE还是SS, 均应关注抗SSA/抗SSB阳性，虽然分娩心脏传导阻滞胎儿风险仅1～2%,但一旦有该病史者,再次妊娠的发生风险增高10倍,且病情不可逆,死亡率20%,存活者中,67%需植永久心脏起搏器(华信医院李晓梅,孩子1岁左右超过18斤可安装),10%发展为严重心肌病。抗SSA/抗SSB阳性者还可出现心脏多发畸形、房间隔缺损、动脉导管未闭和卵圆孔未闭等。

合并抗SSA和或抗SSB抗体阳性者孕期处理：1.单纯抗SSA和抗SSB阳性,未生育者(发生胎儿传导阻滞仅4%)，孕期用小剂量激素+羟氯喹；2.孕中已有胎儿房室传导阻滞合并心肌炎、慢性心衰或严重水肿，用地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩；3.怀过心脏传导阻滞胎儿的孕妇再次妊娠（发生率增高10倍），从怀孕即开始预防治疗可能有效，持续用羟氯喹,孕第14周和18周输免疫球蛋白1g/kg.d,口服甲强龙孕14周32mg/d，16周减至16mg/d,24周减至8mg/d维持。

要点5：与正常人一样,风湿免疫病患者可拥有自己的孩子，其成功关键是：好的怀孕时机、无重要脏器受累(Cr<2mg/dl,尿蛋白<0.5g/d)、病情已控制至少半年、激素量<15mg/d和未用影响生殖的免疫抑制剂至少3个月、孕期合理正规治疗：可用一些毒性小的药(羟氯喹,他克莫司,硫唑嘌呤和抗TNF生物制剂等）,既保证胎儿健康,也保证病情不复发, 新的发现是促进怀孕；孕期定期随访。

新的发现是结缔组织病患者抗风湿治疗可促怀孕，风湿免疫病累及全身各个脏器，其中包括生殖系统输卵管不通和积水的原因中，除感染(盆腔结核,人型支原体,衣原体、淋病奈瑟氏菌,需氧菌或厌氧菌)外，可能包括风湿免疫病导致的无菌性炎症（衣原体感染可通过免疫病理机制损伤输卵管黏膜）。

要点6：病情加重的风湿病孕妇是否引产取决于孕周数(孕12周内还是孕12周以上)、病情活动度(轻中重)、脏器受累严重性

要点7：治疗风湿免疫病致不良妊娠所使用的基础药有差别

狼疮、干燥综合征和未分化结缔组织病: 以小量激素+羟氯喹为基础,可配合其他药

抗磷脂综合征:以阿司匹林+低分子肝素为基础(成功率80%),可配合小量激素和或羟氯喹等

狼疮合并抗磷脂综合征:小量激素+羟氯喹+阿司匹林+低分子肝素为基础,可配合其他药

要点8：预防风湿病不良妊娠再次发生, 需参考以前不良妊娠出现的孕周数及实验室指标

孕早期异常者:孕前1~4周开始治疗(如阿司匹林提前1月,低分子肝素从备孕月的月经期后开始用)

孕中晚期异常者:持续不中断治疗

免疫和凝血指标持续明显异常者: 不建议中断治疗

要点9：难治性或顽固性免疫性不良妊娠需强化治疗，并在妊娠期频繁监测,随时调整方案

第一步:孕前4周服小剂量阿司匹林,孕后尽早用低分子肝素(或备孕第6天)，选达肝素或亭扎肝素或磺达肝癸钠, 补充VD

第二步:第一步+羟氯喹或小剂量激素(强的松10~15mg/d)

第三步:第一步+羟氯喹+小剂量激素和(或)己酮可可碱和或辅酶Q10

第四步:第一步+ 孕前用抗TNF制剂,孕后用丙种球蛋白

第五步: + 血浆置换或免疫吸附

第六步: + 其他如补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)、美罗华等

四.部分药物使用说明

1、主要针对T淋巴细胞的免疫抑制剂：

环孢素的作用（李大金教授）：改善胚胎着床：促进孕早期滋养细胞的迁移与侵袭；诱导母-胎界面的免疫耐受：改善人母-胎界面Th2优势，上调母胎界面IL-10产生，下调IFN-γ产生；胎儿致畸率无增高, 保胎成功率80%左右（地屈孕酮75%）。使用方法：开始用: 同房后14天测尿hCG阳性，或IVF胚胎移植当天；剂量:100-150mg/d(血药浓度50~400ng/ml)；使用时间: 50-60天,血HCG翻倍到10万以上或B超有胎心时可停

2016年英国风湿病联盟指南:

①孕期可用环孢素(C类)：孕期可用最低有效剂量(2.5~5.0mg/kg.d，证据1,推荐B,一致 100%)，应监测血药浓度。

②孕期可用硫唑嘌呤(D类)：孕期可用,≤2mg/kg.d(证据2++,推荐B,一致 100%),否则增加婴幼儿造血抑制风险(动物实验引起小鼠和兔胚胎骨骼和内脏异常)，未增加先天异常发生,虽可过胎盘, 但胎肝缺少肌苷酸盐焦磷酸化酶,硫唑嘌呤不能活化,减少了对胎儿毒性。

③他克莫司：孕期可用最低有效剂量(证据2-,推荐D,一致 99.5%)，哺乳期女性亦可用(证据3,推荐D,一致 99.5%) 。

④羟氯喹(C类)：备孕女性风湿病者可选药之一,且孕期应持续用(证据1++,推荐A,一致 100%)，孕期可耐受,选HCQ(研究比氯喹多)，孕期用小剂量羟氯喹防疟疾,未增加先天异常或流产，250例SLE患者孕期用HCQ未增加遗传异常和视觉听觉受损。

2、丙种球蛋白：

优势: (1) NK细胞量和活性高(最有效),降低TNF-α；(2)对绒毛膜下出血或血肿、免疫性宫内生长迟缓或羊水少有效；(3)难治性APS(肝素、激素和阿司匹林不敏感)

劣势: (1)选择性IgA缺乏者禁用(致肾损或过敏性休克);(2)单用疗效差(+强的松+阿司匹林+LMWH)疗效较好,需防血栓；(3)价格高

方法: 孕期每10~21天1次,每次400mg/kg, 注射后7~10天,测NK细胞和Th1/Th2比值,如果连续3~4周正常,可停用

也有人建议:IVIG 首次20g/次®10- 15g/1次/2-W,至24-30W；或5g/d×7d

3、抗TNF-a生物制剂的治疗（Beer教授）：优 势:(1)难治性患者: NK细胞活性高, TNF-α水平高,淋巴细胞主动免疫及丙种球蛋白治疗失败; (2)合并子宫内膜异位症者较好;(3)试管婴儿成功率高：备孕前用抗TNF-α治疗,接种受精卵后用丙种球蛋白。劣势:价格较昂贵; 有潜在感染和肿瘤者不能用。药物: (1) 融合蛋白类:恩利,益赛普,强克,安百诺； (2)单抗类: 修美乐和类克

TNF-a抑制剂最新英国推荐意见：依那西普和阿达木单抗可用至孕中期(孕24周),而英夫利昔单抗可用至孕16周(证据2-,推荐D,一致强度 98.9%)

整个孕期期均可用塞妥珠单抗(聚乙二醇化抗TNF人源抗体Fab段),因更少通过胎盘(证据2-,推荐D,一致强度 97.9%)

4、低分子肝素：不仅仅是抗凝作用：抑制补体激活,减少免疫炎症:主要机制

竞争性结合抗磷脂抗体,避免其与血管内皮、血小板膜磷脂结合,减少血管内皮损伤、促进孕早期滋养细胞增殖和分化,双相调节HCG(不是剂量越大越好)、抑制中性粒细胞趋化及吞噬、改善脂质代谢,缓解高血脂、抗凝,抗血栓,促纤溶,改善血流动力学

5、G-CSF(粒细胞集落刺激因子）在妊娠中的作用：

①提高试管婴儿成功率：促卵泡发育、滋养细胞增殖、胎盘形成；调节胚胎局部粘附、细胞迁移、组织重塑和血管形成；诱导免疫耐受,使TH1向TH2转化,促产IL-10的调节性T细胞和免疫耐受性树突状细胞分化；增加子宫内膜厚度，促进内膜受容性②预防化学因素致胎儿畸形

总结：免疫和凝血异常是引起不良妊娠的主要原因，免疫问题主要为弥漫性结缔组织病(最多的是APS)；不良妊娠类型多种多样：死胎,早产,严重子痫,先兆子痫,胎盘功能不全,复发性流产,长期不孕,羊水减少,试管婴儿不能着床和宫外孕等；与正常人一样,风湿免疫病患者可拥有自己的孩子，但孕前评估、积极治疗和密切随访对保证产妇和胎儿安全至关重要，积极正规的抗风湿治疗促进正常怀孕；难治性或顽固性免疫性不良妊娠需强化治疗，并在妊娠期频繁监测,随时调整方案。

特别鸣谢：刘湘源教授患友之家。