梅毒的治疗方案

梅毒的治疗方案选择和评价

【梅毒广泛流行和传播已成为世界各国包括我国在内的严重的公共卫生问题。当前我国梅毒的发病率仍呈上升趋势，如何正确、规范治疗梅毒正受到广泛重视。针对梅毒治疗，许多国家都制定和不断更新其治疗规范，本文综合各主要国家和地区对梅毒的治疗规范^[1～6]，旨在为临床工作者提供治疗选择的机会，同时也对部分治疗方案做简要评述。

1 梅毒的诊断和分期

梅毒螺旋体侵入人体后，经过2～4周的潜伏期，在侵入部位发生炎症反应，称为硬下疳，也称一期梅毒。出现硬下疳后，梅毒螺旋体由硬下疳附近淋巴结进入血液括散到全身。经过6～8周，几乎所有的组织及器官均受侵，此时称为二期梅毒。二期梅毒的症状可不经治疗而自然消失，又进入潜伏状态，称为潜伏梅毒。将一期梅毒、二期梅毒及早期潜伏梅毒（病期在一年内）称为早期梅毒。俄罗斯规定病期在二年内的潜伏梅毒为早期潜伏梅毒。晚期梅毒为病期在2年以上的皮肤、粘膜、骨、眼等梅毒、心血管梅毒、神经梅毒、内脏梅毒和晚期潜伏梅毒（病期超过一年）。用非螺旋体抗原血清试验（如RPR）做筛查，如果非螺旋体抗原血清试验为阳性，进一步作螺旋体抗原血清试验（如TPHA）确定诊断；如果非螺旋体抗原血清试验阴性，只有在怀疑患者为梅毒时才进一步作螺旋体抗原血清试验。早期梅毒皮肤粘膜损害可取标本在暗视野显微镜下检查，见到梅毒螺旋体可确诊。脑脊液检查包括脑脊液RPR、细胞计数及蛋白测定等，用于诊断有无神经梅毒。需要脑脊液检查除外神经梅毒的情况包括：神经系统或眼部症状和体征；治疗失败；HIV感染；非梅毒螺旋体抗原血清试验抗体效价≥1：32（病期<1年者除外）；非青霉素治疗（病期<1年者除外）。

2 治疗梅毒的常用抗生素

青霉素，对螺旋体有抗菌活性, 为杀菌剂，水剂青霉素（即青霉素G）注射后15～30分钟达到血清高峰浓度，半衰期为0.5小时,脑脊液通透性好。苄星青霉素，为长效青霉素，肌注苄星青霉素240万单位后240分钟达到血清高峰浓度，14日血清浓度为0.12μg/ml，28日血浆中仍可测到药物，脑脊液通透性差。普鲁卡因青霉素，为长效青霉素。肌注30万单位后2小时可达到血清高峰浓度,为1.6μg/ml,24小时仍可测到药物，脑脊液通透性差。以下几种抗生素均对螺旋体有抗菌活性,其中，头孢曲松钠，半衰期为7.87小时。强力霉素，口服吸收率超过90%，口服200mg后2～4小时血药浓度达峰值,为3～4μg/ml, 半衰期为12～22小时。阿奇霉素，口服吸收好，半衰期为68小时。阿莫西林，口服可吸收75%～90%,口服500mg后的血药峰浓度为10.8μg/ml,达峰时间为2小时，丙磺舒可延缓阿莫西林从肾脏排泄。红霉素，口服200～250mg后2～3小时血药浓度达峰值,一般低于1μg/ml ^[6]。

3 梅毒的治疗方案^[1～6]

3.1一期梅毒、二期梅毒及病期在一年内的潜伏梅毒

3.1.1青霉素类 中国：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共2～3次。普鲁卡因青霉素，80万单位，1次/日 ，肌注，连续10～15日。美国：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共1次。儿童：苄星青霉素，5万单位/kg，最大剂量240万单位，1次/周，肌注，共1次。欧洲：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共1次。普鲁卡因青霉素，60万单位，1次/日 ，肌注，连续10～14日。水剂青霉素，100万单位，1次/日，肌注，连续10～14日。英国：普鲁卡因青霉素，60万单位，1次/日 ，肌注，连续10～14日。苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共1～2次。俄罗斯：一期梅毒：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共2次。普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续10日。水剂青霉素，100万单位，4次/日，肌注，连续10日。二期梅毒：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续10日。水剂青霉素，100万单位，4次/日，肌注，连续20日。

3.1.2非青霉素类 中国：四环素500mg，4次/日，口服，连续15日。强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续15日。红霉素500mg,4次／日，口服，连续15日。美国：强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续14日。四环素500mg，4次/日，口服，连续14日。头孢曲松，1g，1次/日，肌注，连续10日。阿奇霉素，2g，单次口服（效果未肯定）。欧洲：头孢曲松，250～500mg，1次/日，肌注，连续10日。强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续14日。强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续14日。四环素500mg，4次/日，口服，连续14日。红霉素500mg,4次／日，口服，连续14日。阿奇霉素，500mg，1次/日，口服，连续10日。英国：强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续14日。红霉素500mg,4次／日，口服，连续14日。阿奇霉素，500mg，1次/日，口服，连续10日。头孢曲松，500mg，1次/日，肌注，连续10日。羟氨苄青霉素，500mg，4次/日，丙黄舒，500mg，4次/日，口服，连续14日。俄罗斯：一期梅毒：强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续15日。阿奇霉素，500mg，1次/日，口服，连续10日。头孢曲松，250mg，1次/日，肌注，连续10日。二期梅毒：强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续30日。阿奇霉素，500mg，1次/日，口服，10日。俄罗斯：头孢曲松，500mg，1次/日，肌注，连续10日。

3.2病期在一年以上或病期不清的潜伏梅毒、心血管梅毒或梅毒瘤树胶肿

3.2.1青霉素类 中国：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。普鲁卡因青霉素，80万单位，1次/日 ，肌注，连续20日。心血管梅毒：应住院治疗，如有心力衰竭，应予以控制后，再开始抗梅治疗。为避免吉海反应的发生，青霉素注射前一日口服泼尼松,10mg／次，2次／日，连续3日。水剂青霉素应从小剂量开始，逐渐增加剂量。首日10万单位，1次／日，肌注；次日10万单位，2次/日，肌注；第三日，20万单位，2次／日，肌注；自第四日用普鲁卡因青霉素，80万单位，肌注，1次／日，连续15日，总量1200万单位，共两个疗程，疗程间休药2周。必要时可给予多个疗程。美国：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。儿童：苄星青霉素，5万单位/kg，最大剂量240万单位，1次/周，肌注，共3次。欧洲：苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。普鲁卡因青霉素，60万单位，1次/日 ，肌注，连续17～21日。水剂青霉素，100万单位，1次/日，肌注，连续21日。英国：普鲁卡因青霉素，60万单位，1次/日 ，肌注，连续17日。苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。俄罗斯：水剂青霉素，100万单位，4次/日，肌注，连续28日,间隔2周，继续前面治疗28日。奴佛卡因青霉素，60万单位，1次/日 ，肌注，连续28日，间隔2周，继续前面治疗14日。普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续20日，间隔2周，继续前面治疗10日。晚期内脏梅毒，水剂青霉素，40万单位，8次/日，肌注，连续28日,间隔2周，继续前面治疗14日。奴佛卡因青霉素，60万单位，2次/日 ，肌注，连续28日，间隔2周，继续前面治疗14日。普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续28日，间隔2周，继续前面治疗14日。

3.2.2非青霉素类 中国：四环素500mg，4次/日，口服，连续30日。强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续30日。红霉素500mg，4次/日，口服，连续30日。心血管梅毒：四环素，500mg，4次／日，口服，连续30日；强力霉素100mg，口服，每日2次，连续30日；或红霉素，500mg，4次／日，口服，连续30日。美国：强力霉素，强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续28日。四环素500mg，4次/日，口服，连续28日。欧洲：强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续21～28日。强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续21～28日。四环素500mg，4次/日，口服，连续28日。红霉素500mg，4次/日，口服，连续28日。英国：强力霉素，200mg，1次/日，口服，连续28日。英国：强力霉素，100mg，2次/日，口服，连续28日。羟氨苄青霉素，2g ，3次/日，丙黄舒，500mg，4次/日，口服，连续28日。俄罗斯：头孢曲松，1～2g，1次/日，肌注，连续14日。

3.3神经梅毒

3.3.1青霉素类 中国：住院治疗，为避免吉海反应，可在青霉素注射前一日口服泼尼松，10mg／次，2次／日，连续3日。水剂青霉素，200万～400万单位，每4小时一次，连续10～14日。继以苄星青霉素240万单位，1次/周，肌注，共3次。或普鲁卡因青霉素 240万单位，1次/日，同时口服丙磺舒，500mg，4次/日，连续10～14日。继以苄星青霉素 240万单位，1次/周，肌注，共3次。美国：青霉素，1800万～2400万单位，分6次/日或持续静脉滴注，肌注，连续10～14日。继以苄星青霉素240万单位，1次/周，肌注，共3次。普鲁卡因青霉素，240万单位，1次/日 ，肌注，丙黄舒500mg，4次/日，口服，连续10～14日。继以苄星青霉素 240万单位，1次/周，肌注，共3次。青霉素过敏者脱敏后应用青霉素。欧洲：水剂青霉素，200万～400万单位，6次/日，静脉滴注，连续10～21日。水剂青霉素，15万单位/kg/日，分6次/日，静脉滴注，10～14日。普鲁卡因青霉素，120万-240万单位，1次/日 ，肌注，丙黄舒500mg 4次/日，口服，连续10～21日。英国：普鲁卡因青霉素，120万～240万单位，1次/日 ，肌注，丙黄舒500mg 4次/日，口服，连续17日。羟氨苄青霉素2g,3次/日，丙黄舒，500mg，4次/日，口服，连续10日。水剂青霉素，1800万～2400万单位，分6次/日,静脉滴注, 连续17日。俄罗斯：早期神经梅毒：水剂青霉素，1000万单位，2次/日，静脉滴注，连续14日。水剂青霉素，100万单位，6次/日，静脉滴注，连续14日。早期内脏梅毒：水剂青霉素，100万单位，4次/日，肌注，连续20日。奴佛卡因青霉素，60万单位，2次/日 ，肌注，连续20日。普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续20日。晚期内脏梅毒：水剂青霉素，40万单位，8次/日，肌注，连续28日, 间隔2周，继续前面治疗14日。奴佛卡因青霉素，60万单位，2次/日 ，肌注，连续28日, 间隔2周，继续前面治疗14日。晚期神经梅毒：水剂青霉素，1000万单位，2次/日，静脉滴注，连续14日，间隔2周，继续前面治疗14日。

3.3.2非青霉素类 中国：四环素500mg,4次/日，口服，连续30日；强力霉素100mg,2次/日，口服，连服30日；红霉素，500mg,4次/日，口服，连续30日。美国：头孢曲松，2g，1次/日，肌注/静脉滴注，连续10～14日。欧洲：强力霉素，200mg，2次/日，口服，连续28～30日。英国：强力霉素，200mg，2次/日，口服，连续28日。俄罗斯：头孢曲松，1～2g，1次/日，肌注/静脉滴注，连续14日。

4对梅毒治疗方案的评价

水剂青霉素的半衰期仅为半小时，很难维持血液有效浓度，应用水剂青霉素治疗、疗程不足和疗程不规则常导致三期梅毒发生，不主张用水剂青霉素治疗神经梅毒以外的各期梅毒。长效青霉素如苄星青霉素和普鲁卡因青霉素肌注后，在组织中形成储药库，在12小时至数日内缓慢释放出青霉素被机体吸收，保持有效血液和组织药物浓度，是治疗梅毒的理想药物。非青霉素类如四环素和红霉素由于副作用大，目前已较少用于治疗梅毒。长半衰期四环素如米诺环素、强力霉素和长半衰期红霉素如阿奇霉素可用于对青霉素过敏患者的治疗。头孢曲松为长半衰期头孢菌素，也可用于治疗各期梅毒，但经验较少。多数研究结果未提示头孢曲松和阿奇霉素治疗梅毒的效果优于青霉素，故对青霉素无过敏者仍首选青霉素类治疗各期梅毒^[1～2,6]。

5梅毒治疗后随诊 早期梅毒经足量规则抗梅治疗后3个月，RPR试验抗体滴度下降2个稀释度，6个月后下降4个稀释度。一期梅毒1年后RPR转为阴性，二期梅毒2年后RPR转为阴性。早期梅毒经充分治疗，应随访2～3年。治疗后第一年内每3个月复查一次，以后每半年复查一次。随访期间严密观察其RPR滴度下降与临床情况。早期梅毒治疗后，如有血清复发（血清反应由阴转阳，或滴度升高2个稀释度）或临床症状复发，除应即加倍剂量进行复治外，还应作腰穿脑脊液检查以观察中枢神经系统有无梅毒感染。

6特殊问题

6.1流行病学治疗 梅毒的潜伏期较长，一般为10～90日，反复接触者感染率达90%。许多治疗失败与再感染有关，故有必要对梅毒患者的性伴同时检查和治疗，对梅毒患者性伴常规同时治疗称流行病学治疗。

6.3药物剂量和疗程的关系 梅毒螺旋体的复制周期为30～33小时，对青霉素非常敏感，一般认为青霉素浓度超过0.03单位/ml可杀灭梅毒螺旋体，但这一浓度需要至少保持7～10日，青霉素有效血清浓度为0.016～1.0单位/ml，增加浓度可提高疗效，但超过上述有效浓度范围将不再提高疗效。在晚期梅毒，螺旋体处于相对不活动状态，分裂繁殖一带需要更长时间，故只有延长疗程，才可能提高疗效^[6～10]。

6.4血清固定 血清固定是指经过抗梅治疗后，非螺旋体抗原血清试验（如RPR）在一定时期内不转为阴性。早期血清固定常与治疗量不足或不规则治疗、复发、再感染或有神经系统梅毒等因素有关。晚期血清固定与梅毒的类型及开始治疗时间早晚有关。晚期血清固定患者经足够量的治疗后，即使再予更多地或无限制地治疗也不能使血清滴度降低。对于这种患者，在经过详细的检查，特别是在除外神经、心脏与其他内脏梅毒后，应停上治疗，作定期随访^[2]。俄罗斯对血清固定者提出以下治疗方案：（1）水剂青霉素，100万单位，6次/日，连续20日。（2）普鲁卡因青霉素，120万单位，1次/日 ，肌注，连续20日。（3）奴佛卡因青霉素，60万单位，2次/日 ，肌注，连续20日。（4）苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。（5）头孢曲松，1g，1次/日，肌注/静脉滴注，连续10日^[4]。

6.5隐性神经梅毒 Rolfs等^[11]对131例早期梅毒患者取脑脊液检测，从24%的患者脑脊液中检测出梅毒螺旋体，其中一期梅毒脑脊液梅毒螺旋体检测出率为40%，二期梅毒脑脊液梅毒螺旋体检测出率为23%，早期潜伏梅毒脑脊液梅毒螺旋体检测出率为20%。治疗前脑脊液梅毒螺旋体阳性者中治疗后仍阳性者占46%。但治疗前脑脊液梅毒螺旋体检测阳性者的临床和血清学治愈率与阴性者并无区别。

6.6 HIV感染 HIV感染合并梅毒者神经梅毒和治疗失败率增高，美国有专家建议对HIV感染合并早期梅毒选用苄星青霉素，240万单位，1次/周，肌注，共3次。并建议对HIV感染合并梅毒者在治疗前常规进行脑脊液检查^[2,11～12]。