妊娠滋养细胞疾病治疗后妊娠结局的研究进展

妊娠滋养细胞疾病好发于生育年龄妇女，常有生育要求，但是,妊娠滋养细胞疾病有复发,疾病进展恶变,抗肿瘤药物可致生殖细胞或胚子基因突变及胎儿畸形等问题，使得患者及家属表现出对再次妊娠的恐惧与担忧，甚至因为恐惧而采取绝育措施。因此,医学家们对妊娠滋养细胞疾病治疗后妊娠结局进行了大量的研究,试图改善妊娠滋养细胞疾病治疗后的妊娠结局,但目前尚无统一的定论。

一、再次妊娠结局

1.1葡萄胎清宫术后的妊娠结局

许多调查结果得出相似的结论，在完成推荐的随访周期后，完全性葡萄胎患者能够有正常的生育结局，而部分性葡萄胎患者能够期望与完全性葡萄胎患者相似的妊娠结局。Berkowitz等分别在1994年和1998年，对自1965年起在新英格兰滋养细胞疾病中心(NETDC)就诊的滋养细胞疾病患者进行随访调查，完全性葡萄胎（CHM）与部分性葡萄胎（PHM）后续妊娠分别为1239和205次，其中68.6%和74.1%为足月活胎，与一般人群比较葡萄胎患者只是平均妊娠的年龄较大；虽然医生再三强调葡萄胎治疗后需进行严格的随访，但并不是所有的患者都能够完全遵循医嘱严格有效的避孕，仍然有一部分患者在完成推荐的随访期限之前就再次妊娠。对于这些方面的调查数据比较少，到目前为止的调查尚未发现这些患者的再次妊娠结局与坚持完成hCG随访的患者有明显不同，并且早期妊娠的失败风险与母亲年龄，胎儿性别，葡萄胎清宫至hCG阴性的间隔时间，hCG阴性到再次妊娠的间隔时间都没有明显的关系。现有的调查结果表明在hCG转阴后6个月以内再次妊娠是安全的,但由于患者的样本数量较少及回顾性分析等因素局限了结果可信度。调查中唯一的特殊发现是，流行病学研究资料表明，有葡萄胎妊娠史的妇女再次妊娠时葡萄胎的发生率增加。而两次葡萄胎之后，再发风险可达15～20%，Berkowitz等在1998年的调查中发生重复性葡萄胎的患者高达23.1%。Sebire等人在2003年调查中认为,葡萄胎后再次妊娠为复发葡萄胎的风险平均为2%,并且完全性葡萄胎和部分性葡萄胎相似。

1.2化疗后妊娠结局

1.2.1葡萄胎恶变率

大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分发展为妊娠滋养细胞肿瘤。完全性葡萄胎恶变率约为15~20%,

部分性葡萄胎恶变率约为4~5%。当

完全性葡萄胎患者存在某些高危因素时，恶变率明显增加，如当血hCG＞10⁶IU/L、子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿(直径＞6cm)时，恶变率可高达40%～50%[13]。随着年龄的增加恶变率也将增加。研究表明，当患者年龄大于40岁时，恶变率可达37%，而大于50岁时，56%的患者将发展为侵蚀性葡萄胎[13]。重复性葡萄胎患者，其恶变机会也将增加3～4倍[8]。

1.2.2妊娠滋养细胞肿瘤化疗

妊娠滋养细胞肿瘤大多继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于流产、足月产等其它任何类型的妊娠，及时诊断与个体化分层治疗是治疗成功的关键。根据世界卫生组织（WHO）的评分标准与国际妇产科联盟（FIGO）的预后分期，将妊娠滋养细胞肿瘤患者分为低危与高危。对于低危妊娠滋养细胞肿瘤患者采用单药化疗，高危患者，应采用两种或两种以上药物联合化疗。

对于妊娠滋养细胞肿瘤化疗后的患者，建议在化疗后至少避孕1年后再次妊娠。化疗后的妊娠滋养细胞肿瘤患者再次妊娠为葡萄胎的比率为2.1%，与一般人群有比较明显的差异。但是，调查没有显示妊娠与滋养细胞肿瘤复发是否有相关性[17]。Lok等人在2003年对于采取EMA/CO方案化疗的高危妊娠滋养细胞肿瘤患者调查中，也有比较满意的生育结局，并且自然流产率与一般人群比较没有明显增高[19]。对于那些在1年内避孕失败而再次妊娠的滋养细胞肿瘤患者，相关的调查相对较少，Tuncer等在1999年曾对此作过调查，认为母亲年龄，胎儿性别，前次妊娠，FIGO分期，WHO评分，化疗疗程与治愈后到再次妊娠的时间间隔都对再次妊娠的结局没有影响，因此认为在要求随访的12个月内妊娠是安全的并且治疗性的流产是没有必要的[18]。但是，Matsui等调查发现在化疗后6个月内妊娠的妊娠滋养细胞肿瘤患者，异常妊娠的发生率为40.0%(6/15)，明显高于在化疗后12个后妊娠的患者, 异常妊娠的发生率为10.5% (10/95)。这可能与抗肿瘤药物的作用机制有关，我们知道抗肿瘤药物优先对快速分裂的细胞有毒性作用，例如口腔上皮细胞、骨髓和性腺等。而大部分的原始卵泡发育到成熟卵泡就以相当高的生长速率大约横跨至少6个月的时间，理论上，这些发育中的卵泡就非常有可能成为抗肿瘤药物的细胞毒性作用的目标。

二、 再次妊娠前的准备：

2．1葡萄胎清宫后随访

相较于我国传统的葡萄胎随访方式，近年来国外的学者提出一些不同的相交HCG随访方法:FIGO推荐每周检测一次血HCG直至连续3次血HCG阴性，期间如果有贫血或者感染等并发症出现时，对症治疗。随后每个月检测血HCG一次持续6个月，然后每两个月检查一次再持续6个月。对于血HCG自然下降至阴性的患者，在随访6到12个月后即可允许再次妊娠, 若HCG呈对数下降，则随访6个月后即可妊娠，若HCG下降缓慢，则须等待更长的时间才可妊娠。同时，FIGO提出，HCG的灵敏度必须达到2mIU/ml或者更低，在随访期间，必须能够监测到HCG分子的不同亚单位。新英格兰的Berkowitz等医生认为，因为部分性葡萄胎发展为妊娠滋养细胞肿瘤的风险相对低，因此，部分性葡萄胎的患者如果在较短时间内血HCG达到阴性（在清宫后7周内），那么只需要在接下来的3个月内随访血HCG即可。Seckl等在2000年对于3000名部分性葡萄胎患者的调查中发现了15名持续性滋养细胞疾病，其中3位患者发展为绒癌，因此对于HCG下降不理想的部分性葡萄胎患者也需要进行严密的长期的HCG随访[24]。

对于侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤的随访，在我国推荐第一年每月随访一次，一年后每3个月一次直至3年，以后每年一次共5年。国外对滋养细胞肿瘤患者的随访采用I-Ⅲ期患者在化疗治疗后三个月内每周检查血HCG，然后每月测量一次直到治疗结束后1年，Ⅳ期患者则在治疗结束后第二年内每三个月测量一次血HCG。 但这种随访期限是否足够安全以及是否适合我国，尚有待考证。

2.2再次妊娠前准备

葡萄胎清宫后需严格的避孕。 葡萄胎后需避孕的原因是监测血HCG时不被再妊娠干扰。因此需要寻找一种合适的避孕措施,目前口服避孕药正在成为葡萄胎清宫后首选的避孕措施,关键是其是否增加了妊娠滋养细胞肿瘤的机会。1999年Palmer等[27]报道口服避孕药增加了妊娠滋养细胞肿瘤的风险。然而，1989年[28]妇科肿瘤协作组研究表明应用口服避孕药是安全的，未增加葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的机会，Costa等人的研究也支持这一观点[29]。现在妇产科皇家学院(the Royal College of Obstetrics and Gynecology) 妊娠滋养细胞疾病诊治指南表明避孕药需在终止葡萄胎后血HCG恢复正常后开始服用，因为太早口服避孕药可能增加了妊娠滋养细胞肿瘤的机会。

除了生理准备还有心理的容受性,大部分患者对葡萄胎的预后，如复发、恶变、再次妊娠的成功率等表示担忧，从而对葡萄胎治愈出院后的生活产生巨大的影响。但是，调查结果表明，滋养细胞疾病患者在疾病被诊断以后，都会产生心理以及社会影响，在对患者进行治疗和随访期间，不仅要对疾病进行治疗，也要注意到患者的心理变化。