放疗——肿瘤免疫治疗的“理想搭档”

一、为什么有些肿瘤对于免疫治疗“不敏感”？

免疫治疗药物的抗癌本质是通过阻断免疫细胞（主要是CD8⁺的T淋巴细胞）与肿瘤细胞的固有联系，使淋巴细胞可以顺利识别肿瘤细胞，并对其进行有效杀灭，从而达到控制肿瘤进展的目的。但是，在一些基础研究中，人们发现，并不是所有的肿瘤组织中都有淋巴细胞的富集。于是，人们根据肿瘤组织中淋巴细胞的富集与否，将肿瘤分为了“热肿瘤”和“冷肿瘤”两大类。其中，“热肿瘤”指的是在肿瘤组织中有大量淋巴细胞存在，这类肿瘤对免疫治疗是十分敏感的，肿瘤患者很容易从免疫治疗中获益。而另一类“冷肿瘤”则正好相反，在这类肿瘤组织中，几乎看不到淋巴细胞的浸润，换句话说，就是淋巴细胞根本没有找到肿瘤细胞，所以，即使使用了免疫治疗药物，也很难有显著疗效。这就是为什么免疫治疗仅对一部分肿瘤患者有效的原因之一。

由此可见，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是免疫治疗领域的一个关键性问题。为了给免疫治疗找一个好的帮手，肿瘤治疗学者开始了探索，他们发现在一些临床病例中，放疗可以使一部分对免疫治疗无效的肿瘤起效，于是，放射治疗便引起了大家的关注。

二、经过放射线照射的肿瘤组织，会发生哪些变化？

通过一些动物实验，科学家们发现，当肿瘤组织受到一定剂量放射线辐射后（相当于接受了放疗），肿瘤组织中的T淋巴细胞的数目增多了，这说明放疗可以诱导肿瘤特异性T淋巴细胞向肿瘤组织浸润。为什么会这样呢？通过进一步研究，科学家们找到了答案。原来，在肿瘤组织中，不仅分布着肿瘤细胞，还会有众多其他的细胞存在，比如能够识别肿瘤抗原的DC细胞（有关DC细胞的介绍，可参照之前免疫治疗抗肿瘤机制的文章）、促进肿瘤血管形成的内皮细胞等等。这种被称为DC细胞的免疫细胞，可以感知到肿瘤细胞崩解后释放出的DNA片段，通过自分泌的方式，产生一种叫做干扰素-β的物质，而这种物质正是引导T淋巴细胞向肿瘤组织汇聚的“引导员”。而肿瘤组织受到放射线照射后，DC细胞产生的干扰素-β会大大增加，这样就会极大地促进T淋巴细胞向肿瘤组织的聚集。

不仅如此，辐射还可以促进肿瘤组织中免疫原性细胞的死亡，增加肿瘤内的氧气含量，提高肿瘤组织的PH值，促进肿瘤细胞外基质的重塑，同时诱导肿瘤脉管系统的变化，为免疫效应细胞（主要是T淋巴细胞）向肿瘤组织的募集提供便利条件。所以说，辐射通过对肿瘤微环境的影响，共同增强了肿瘤的免疫原性，使得肿瘤组织由“冷肿瘤”状态转化为“热肿瘤”状态，从而改善了肿瘤组织对免疫治疗的反应。

通过基础性研究，人们已经基本了解了放射线可以改变肿瘤组织免疫状态的机制和原理，那么，目前放疗联合免疫治疗有没有在临床得到广泛应用呢？

三、放疗联合免疫治疗目前研究到了什么程度？

可以说，目前放疗联合免疫治疗恶性肿瘤仍处于研究的初级阶段，虽然有一些个案报道，但还没有形成成熟的治疗模式。尽管如此，肿瘤治疗专家已经认识到了这种联合治疗模式的广阔前景，并已经开始进行系统的研究。

目前，在世界范围，总共有25项临床试验正在评估放疗与CTLA-4抑制剂的最佳结合方式，20项临床实验正在评估放疗与PD-1/PD-L1的联合。通过这些临床试验，肿瘤界学者希望解决以下几个问题：

首先，在与免疫治疗相结合的情况下，最佳的放疗剂量以及放疗模式是什么。常规情况下，放疗大多采取单次小剂量（通常为1.8Gy或2Gy）连续照射（连照5天，停2天，总疗程25到30次）的方法，只有总剂量积累到一定程度（通常要50Gy甚至60Gy以上），才可以把肿瘤控制住。但是在有免疫治疗的参与下，放疗的主要任务已经由“杀灭肿瘤”变为了“诱导免疫”，职能的转变使得原有的治疗方式也会随之变化，目前的经验认为，低剂量放疗，就可以达到增加肿瘤组织免疫原性的目的（即将肿瘤从对免疫治疗无效的状态转化为对免疫治疗有效的状态），但是最佳放疗剂量及照射模式，仍有待进一步探索。

其次，放疗与免疫治疗的时间间隔多久较为合适。目前，随着免疫治疗在癌症治疗领域的地位日益突出，临床中会经常遇到这样的问题，那些对免疫治疗反应不佳的患者，在什么时间加入放射治疗，这个问题目前并没有确切的答案。相信随着临床经验的不断积累以及临床试验结果的陆续公布，放疗与免疫治疗的治疗方案会不断优化。

第三，放射治疗部位该如何选择。在免疫治疗尚未兴起的时代，放疗作为肿瘤治疗的三大常规治疗手段之一，往往需要尽可能地将明确有肿瘤的部位进行全面覆盖，在一些情况下，对于一些无法确定有没有肿瘤细胞存在的区域也要进行“预防性照射”，这就导致接受放疗的患者，由于接受放疗的区域较大，有时需要承受较为严重的副作用。但是，在有免疫治疗的参与配合下，放疗区域可以不用大而全，仅需要对部分肿瘤区域进行小剂量照射即可，这样就大大降低了放疗带来的副作用。同时，由于在免疫治疗中起决定性作用的T淋巴细胞是在淋巴结生成的，因此，目前大家认为应尽量避免过多的淋巴结照射，这与以往的放疗理念也有所不同。

综上所述，放疗作为局部治疗的手段，已成为免疫治疗的重要“助手”，随着人们对放疗辅助免疫治疗机制研究的不断深入，越来越多的肿瘤临床专家认识到了放疗对于免疫治疗的重大作用，放疗已不单单是一种局部治疗方法，它已成为全身治疗的一个组成部分。在免疫治疗时代，放疗与免疫治疗这对黄金搭档，将成为肿瘤治疗的重要模式，随着临床经验的不断积累，这种模式将不断优化，从而使越来越多的肿瘤患者从中获益。