子宫内膜癌保留生育功能治疗的有关问题

近年来，子宫内膜癌的发病率有上升趋势，近l0～2O年的发病率持续维持在20世纪7O年代早期发病率的2倍，美国癌症协会（NCI）的定期报告及国内几家大医院的病例总结均反映出这种变化倾向，其中年轻妇女子宫内膜癌的发病总数呈增加的趋势，国外报道其发病率由2％ ～3％增至5％，占子宫内膜癌患者总数的1％ ～8％。国内有报道45岁以下妇女的子宫内膜癌患者数占全部同类病人的13．3％。且多数资料结果显示45岁以下子宫内膜癌患者多伴有月经不调、不孕及多囊卵巢综合征等，约80％以上患者未曾生育或仍有生育愿望。其治疗方法主要为筋膜外全子宫切除加双侧附件切除，或同时行腹膜后淋巴结切除。此种手术治疗尽管对早期肿瘤的治愈率高，但患者却丧失了生育能力或同时丧失了赖以维持女性生理特征的卵巢内分泌功能，对患者的生活质量产生较严重的影响。

1、保留生育功能治疗的治疗前评估

1.1．诊刮或宫腔镜直视下诊刮：通过诊刮确定细胞类型和组织学分级，因为细胞类型和组织学分级属于主要的预后因素，所有病例都应该由两个以上经验丰富的妇科肿瘤病理学专家重新阅片，确认肿瘤的组织学类型和细胞分化程度。

1.2．雌、激素受体的测定：在对子宫内膜组织进行组织学检查的同时，还应进行雌、孕激素受体的测定。Yang等报道孕激素治疗失败与孕激素受体(PR)缺乏有关，受体阳性者与阴性者的孕激素治疗有效率分别为80％、5％，显然，孕激素受体阳性者治疗效果好。

1.3．影像学检查：约10％的高分化子宫内膜癌有肌层受累，为提高临床分期的准确性，应进行阴道超声、CT和MRI等影像学检查，以评估肌层浸润、宫颈受累和远处转移等情况。多数文献报道，MRI、CT和阴道超声检查3者相比，MRI更准确，因而建议所有病例治疗前均应进行一次盆腔和腹腔的MRI检查。

1.4．CA₁₂₅的测定：CA₁₂₅测定和阴道超声检查联合应用可提高卵巢受累的检出率，以除外肿瘤扩散或相关的卵巢恶性肿瘤，因为I期子宫内膜癌患者卵巢受累的几率约为5％。

1.5.腹腔镜检查：有条件者治疗前最好能进行一次腹腔镜探查，取腹腔冲洗液行细胞学检查，必要时行盆、腹腔多点活检和腹膜后淋巴结切除活检，以排除微小或亚临床的子宫外转移。

2、子宫内膜癌保留生育功能适应症

对患者进行全面的治疗前评估后，只有符合下列所有标准的患者才考虑进行保留生育功能的治疗：(1)年龄<40岁；(2)组织学类型为子宫内膜腺癌；(3)高分化；(4)期别早(IA期)：磁共振成像(MRI)检查无肌层浸润或宫颈受累，无子宫外病灶；(5) 血清CA₁₂₅ 水平正常(<35kU/L)；(6) 免疫组化检查孕激素受体（PR）阳性；(7) 肝肾功能检查正常；(8) 渴望保留生育功能；（9）有条件随访。

3、保留生育功能治疗的方法及治疗监测

目前研究应用的治疗方法为：反复子宫内膜诊刮及激素治疗。激素治疗通常采用孕激素，多用醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，少数也用己酸羟孕酮。也有联合应用他莫昔芬、GnRHa及释放孕激素的宫内节育器治疗成功的报道。

3.1．MPA：最常应用。剂量为每日口服100-800mg不等，治疗时间4-14个月。Niwa等报道了12例MRI评估为Ia期的子宫内膜癌患者,接受MPA治疗，剂量为400-6O0mg/d，结果显示，12例患者在治疗6-10个月内均获得病理完全缓解。有研究显示在药物治疗起始阶段(1-4周)，常用剂量较大，如醋酸甲羟孕酮每天1000 mg，以后逐渐减量为维持量，如醋酸甲羟孕酮每天250～500 mg。亦有研究显示，低剂量口服MPA(200mg/d)与高剂量(1000mg/d)比较更有效，对于保守治疗200-400mg/d的剂量也许已足够，且有减少血管事件风险的优越性。

3.2．醋酸甲地孕酮：在美国醋酸甲地孕酮(Megace，美格思)最常用，每日40-16Omg。Randall(1997年)^[6]治疗了l2例年龄在40岁以下的高分化子宫内膜腺癌，其中9例(75％)在平均9个月后病灶完全消失。平均随访4O个月，所有患者均存活并且没有进展。

3.3．其他药物：（1）三苯氧胺：三苯氧胺通常与孕激素同时应用，三苯氧胺能促使子宫内膜产生孕激素受体，这样可以抵抗连续单纯应用孕激素所引起的孕激素受体下降，同时又能增加孕激素受体的敏感性。从而，对于需要长期用药的患者，起到较好的治疗作用。(2)促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)：多作为孕激素治疗的辅助用药，很少单独用药。Wang等对9例临床Ia期的年轻子宫内膜癌患者进行保留生育功能的激素治疗，有6例通过使用甲地孕酮和三苯氧胺治疗8周后肿瘤消退，2例无反应者行手术治疗，术后随访无复发；1例无反应者加用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)后，肿瘤消退。(3)孕激素缓释节育器：在子宫内放置释放左炔诺孕酮节育器(曼月乐)可提高子宫内膜局部的孕激素药物浓度及生物利用度，促进子宫内膜的转化和萎缩，提高治疗效果。治疗间隙期或完成生育后不愿切除子宫者，可放置左炔诺孕酮节育器以防止和推迟肿瘤复发。

尽管目前关于孕激素制剂以及治疗剂量和治疗时间没有统一，但一般在病理完全缓解后再至少治疗2-3个月。62％-76％的I期、高分化的子宫内膜腺癌患者在孕激素治疗开始的3-9个月内有很好的反应，且大多数患者获得长期缓解。一般情况下，由于孕激素对子宫内膜癌细胞的作用最早出现在开始治疗后10周，所以，初次评价孕激素疗效至少应该在开始治疗后12周。开始孕激素治疗后，每3个月诊刮1次，这个时间间隔既能允许孕激素对子宫内膜充分发挥作用，也可以及时发现那些对激素无反应需要接受子宫切除术的患者。

4、治疗后生育问题及辅助生殖技术的选择

子宫内膜癌保守性治疗的理想转归应该是既能成功妊娠又不会产生癌症所引起的不良结局。部分病例停药后可以恢复自主排卵并自然受孕，为避免治疗药物的蓄积作用及其对胎儿发育的潜在影响，不建议过早开始诱导排卵和辅助生殖。3个月仍未妊娠者，进行不孕的相关检查，或根据对夫妻双方生育力的评价进行相应的辅助生育。对于有不孕和无排卵史的患者，一旦证实肿瘤完全缓解，应该开始诱导排卵，还没有证据表明诱导排卵的药物如克罗米芬可以增加子宫内膜癌的危险。治疗后生育采用辅助生育方法，一般有3种方案：①先接受孕激素治疗。经诊断性刮宫证实子宫内膜癌完全缓解后，可通过自然受精或辅助生育技术妊娠；②在治疗前，先对患者促排卵，拾取卵子，然后用配偶或供者的精子在体外受精后进行冷冻。同时，当患者取出卵子之后，立即药物治疗子宫内膜癌；③对卵母细胞冷冻保存或冰冻卵巢组织，之后进行自体移植。

Gotlieb等对过去3O年中13例接受保守性治疗的子宫内膜癌患者的病历资料进行回顾。对患者平均随诊82个月，平均治疗3.5个月，所有患者获得缓解；6例患者在平均随诊40个月(19-358个月)时复发；6例患者妊娠，其中3例分娩了9个健康婴儿，2例正在妊娠，1例早孕期流产。Yang等^[12]用孕激索保守治疗了6例高分化Ia期的子宫内膜癌患者，平均随访了48.8个月，结果2例获得完全缓解并成功分娩2个健康婴儿。2例对孕激素治疗无反应，另2例在治疗了平均4.5个月后复发，这4例患者均接受了手术治疗，手术后无一例死亡。

5、生育或治疗后处理

子宫内膜癌患者经保守治疗成功后妊娠者，分娩方式与正常妊娠者相似，但剖宫产指征应适当放宽，特别是通过辅助生殖技术获得妊娠或怀疑有肿瘤复发与转移者，以剖宫产终止妊娠为宜。行剖宫产分娩者，术中应进行盆腹腔脏器的评价，包括仔细探查卵巢、盆腔和主动脉旁淋巴结取样、留取腹腔冲洗液以及任何可疑病灶的活检，如证实肿瘤复发和转移，应按子宫内膜癌的诊疗规范行全面分期手术治疗，术后根据手术病理分期决定是否行补充放、化疗。经阴道分娩者，应在产后6周进行诊断性刮宫以评价子宫内膜的状态，最好在官腔镜直视下进行。产后是否常规进行子宫切除，是否同时切除卵巢，取决于患者的年龄、患肿瘤的风险以及对激素治疗利弊的权衡。由于保留生育功能治疗后，患者体内的一些使雌激素长期维持高水平的因素未能纠正或存在促使细胞癌变的细胞因子，有复发及卵巢转移的可能，因此仍应建议患者在产后择期进行子宫双侧附件切除术。

6、子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的预后

年轻妇女的子宫内膜癌多分化好且局限于子宫，即使对孕激素治疗无反应或治疗后又复发的患者也很少发生子宫外转移，预后好。由于子宫内膜癌发展缓慢，在诊治过程中又强调子宫内膜的监测，对孕激素治疗反应不好的顽固病例，可以及时发现，及时手术切除子宫，也不会影响预后。故文献报道的孕激素治疗效果不好的高分化子宫内膜癌，及时切除子宫的患者，无一例死亡。