甲状腺癌可以精准靶向治疗吗？

改编自甲状腺书院 2019-6-4

引 言

甲状腺癌近年来发病率逐年增加，并稳居全球女性恶性肿瘤发病率第五位。根据我国最新癌症数据显示，甲状腺癌已经成为我国女性第四大恶性肿瘤，严重威胁国民的身心健康。目前，甲状腺癌的传统治疗包括手术、放射性碘 131 治疗、辅助放化疗等。尽管大部分甲状腺癌患者经过治疗后都能得到很好的控制并且预后较好，但仍有相当一部分的患者最终复发，并且可能进展为低分化或未分化甲状腺癌，预后并不乐观。因此仍需要更加完善的治疗策略来解决这一重要的疾病负担。

甲状腺癌机制研究助力精准治疗

近年来，甲状腺癌发病机制的不断深入研究为甲状腺癌的治疗提供了巨大的支持。其中 RTK/RAS/BRAF/MAPK 信号通路在甲状腺癌恶性进展中至关重要，目前已有包括达拉非尼、曲美替尼、乐伐替尼及索拉菲尼等多种 FDA 批准的靶向通路药物用于治疗分化型甲状腺癌（DTC）和未分化甲状腺癌（ATC）；另有卡博替尼及凡德他尼批准用于治疗甲状腺髓样癌（MTC）。此外，针对肿瘤血管生成、异常的细胞周期及凋亡、表观遗传学修饰以及近年来研究热点免疫检查点异常表达等机制也相应开发靶向药物和一系列的临床研究。

但是，对于一些难治性甲状腺癌，如放射性碘抵抗的甲状腺癌仍需要探索更加复杂的肿瘤发病机制，来提出新的靶向治疗策略。例如，放射性碘治疗作为甲状腺癌治疗的重要辅助手段，在部分分化型甲状腺癌中仍发生治疗抵抗，而部分多激酶抑制剂（TKIs）利用「再分化」原理来增加钠碘同向转运体的表达，从而恢复对放射碘的敏感性。此外，国内有关研究中，针对 AURKA 激酶可以稳定 c-Myc 这一机制，应用靶向 AURKA 激酶的抑制剂，来解决由于癌基因 c-Myc 高表达却缺少靶向药物的治疗难题。

另一项研究发现，p53 突变在 ATC 中高达 73% 但缺乏有效的治疗策略，PRIMA-1 作为突变型 p53 的激动剂，可以恢复 p53 突变的 ATC 对 EZH2 抑制剂 DZNep 的敏感性，联合使用起到有效的治疗作用，为 p53 突变的甲状腺癌的治疗提供新的思路和策略。

探索多肽药物之路

由于现阶段药物靶点明显不足（约 600 种），因此我们仍需要不断探索新的精准靶向治疗策略。众所周知，蛋白-蛋白相互作用几乎参与所有的生命过程和细胞活动，是一类极具潜力的新靶标，具有成药潜力的蛋白-蛋白相互作用靶点超过 65,000 个，可以解决现阶段药物靶点不足的瓶颈问题。此外，相较于传统的小分子药物，多肽药物与靶蛋白的结合面积更大，具有更高的亲和力和选择性。然而，目前多肽药物仍存在靶向性不足、生物稳定性差以及难以穿膜等瓶颈问题。

针对这些问题，国内侯鹏教授课题组设计了三种多肽递送体系。首先，利用纳米金为载体发展了一种三级靶向的多肽递送系统，可有效抑制肿瘤细胞的体内外增殖和转移；同时，该系统还可以增强 PD-L1 免疫治疗的疗效。然而，该系统进入纳米金颗粒，难以避免在细胞内沉积，具有一定的潜在风险。针对这一问题，课题组体外合成了一种具有穿膜能力的微蛋白，并将治疗多肽嫁接到该蛋白上，使其具有极佳的穿膜能力及稳定性。

体内外研究显示该系统具有抑制肿瘤细胞增殖和转移的作用；同时，该系统具有极高的生物安全性。然而，蛋白的全化学合成严重限制了该系统的推广应用。为此，课题组接下来利用双极性多肽，在一定条件的溶液中可以自组装成稳定的纳米颗粒，当其进入肿瘤组织中，在酸性环境下可释放出治疗多肽。该系统被证实具有极佳的抗肿瘤效果和生物安全性，具有推广应用的价值。

总结

综上，在甲状腺癌传统治疗的基础上通过不断完善的精准靶向治疗的研究，并转化于临床，将使得未来有更多甲状腺癌的患者受益于此。