前列腺癌的诊断

大多数前列腺癌患者的病理诊断依赖前列腺穿刺活检。前列腺瘤早期很少有症状，所以任何直肠指诊或PSA升高怀疑有前列腺癌的患者，都推荐前列腺穿刺活检。尽管早期诊断的益处尚有争论，但早期诊断依赖于直肠指诊和PSA的联合应用得到公认。经直肠超声和系统性的穿刺活检是目前对直肠指诊和PSA 升高怀疑有前列腺癌的最好确诊方法。

对肿瘤分期的目的是通过判断疾病程度从而尽可能精确地评估预后和指导治疗方祛。通过直肠指诊判断肿瘤局限范围，前列腺穿刺前的血清PSA水平以及肿瘤病理分级都有助于前列腺癌的分期。MRI和核医学显像可以判断淋巴转移情况。没有有效的影像学研究能可靠地判断是否存在前列腺周围器官局部浸润。尽管还没有被常规运用，但对于DRE 、PSA和肿瘤分期高度怀疑有淋巴转移的病例，可以考虑微创的淋巴活检方法（腹腔镜淋巴结摘除术）。

（一）前列腺癌的症状

由于前列腺癌多起始于远离尿道的前列腺外周带，所以早期前列腺癌常无临床症状。全身症状如骨痛、肾功能减退和贫血常提示局部浸润广泛或远处转移。当肿瘤突入尿道或膀耽颈可引起梗阻症状（排尿等待、尿线无力和间歇排尿等）和下尿路刺激症状（尿频、尿急，夜尿增多等），严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。前列腺癌局部侵犯膀胧三角区如侵犯双侧输尿管开口，可引起肾功能衰竭。局部侵犯射精管可引起血精和射精量的减少。在少部分患者，当肿瘤突破前列腺纤维囊侵犯支配阴茎海绵体的盆丛神经分支时，会出现勃起功能障碍。转移症状包括向躯干和四肢骨骼的转移导致的骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。肿瘤压迫髂静脉或盆腔淋巴系统会导致下肢水肿。其他少见临床表现包括肿瘤细胞沿输尿管周围淋巴扩散导致的腹膜后纤维化、异位激素分泌导致的副癌综合征和弥散性血管内凝血。尽管患者可能有排尿症状或转移症状提示前列腺癌，但目前80％的前列腺癌患者都是依赖直肠指诊和血清 PSA 异常筛选出来的。由于20世纪80年代以后血清PSA检验的广泛开展，前列腺癌筛选和早期诊断已经发生显著变化。目前依赖临床症状发现的进展性肿瘤的比例在前列腺癌中逐渐下降：在1986一1999年期间，50岁以上男性中，有远处转移的前列腺癌的发病率下降了50％-70％。

（二）前列腺癌的诊断

临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原（PSA）检查后再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。

1．直肠指检（digital rectal examination，DRE） 大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。考虑到DRE可能影响PSA值，应在PSA抽血后进行DRE。

2．前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检查 PSA作为单一检测指标，与DRE、TRUS（transrectal ultrasonography）比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率，同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。

PSA 是激肽释放酶基因家族中的一员，是一种丝氨酸蛋白酶，其基因位于第19号染色体上。PSA是目前用于前列腺癌诊断、分期、监测最重要的肿瘤标记物。血清PSA水平与前列腺癌的病理分期和肿瘤体积直接相关。因为 PSA 受前列腺增生和肿瘤分级的影响，而且PSA水平在不同期肿瘤之间有重叠，因此对于单个病人来说，PSA不能单独用于准确判断疾病进展的程度。另外，良性前列腺增生对血清总PSA水平的贡献约为每克良性增生前列腺组织0.15ng/ml。除外这些干扰因素，80%PSA少于40ng/ml 的患者最终有病理证实为局限性病变。66%PSA介于4.0一10.0ng / ml的患者有局限性病变，超过50%PSA于10.0ng/ml 的患者有包膜外病变。并且PSA超过20ng/ml中的20％和PSA超过50ng/ml中的75％有盆腔淋巴结转移。

（1）PSA检查时机和影响因素：美国泌尿外科学会（AUA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年一次的检查。中国台湾地区专家共识，推行美国建议。

国内经专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象（如骨痛、骨折等）或影像学异常等的男性应进行PSA检查。

PSA检测应在前列腺按摩后1周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后，前列腺穿刺1个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

PSA表达受雄激素影响显著。随着青春期黄体生成素和睾酮含量的上升，血清PSA可被检测出, 在低雄激素表达的男性，血清PSA可能表达很低因而无法反映前列腺疾病，包括肿瘤。数据显示肥胖的人血清PSA较低，所以肥胖的前列腺癌患者PSA低，可能肿瘤会被掩盖。除外前列腺癌的情况，血清PSA水平随年龄、种族、前列腺体积变化。

在没有前列腺增生的男性，PSA以每年0.04ng/ml在上升，而前列腺增生患者在60一85岁间每年血清PSA上升0.07一0.27ng/ml。代表性的数据显示前列腺体积每增加lml，血清PSA增加4 % , PSA变化中体积和年龄因素各占30％和 5 %。黑人的平均血清PSA高于白人,在校正了体积因素后,黑人的良性前列腺组织能比白人产生更多的血清 PSA,多出的量随年龄有所不同。

前列腺疾病（前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎）是影响血清PSA的最主要因素。PSA升高提示着前列腺疾病，但不是所有前列腺疾病患者的血清PSA都升高。此外，血清PSA升高不是癌症的特异指标。血清PSA升高可能由于正常的前列腺屏蔽结构被破坏，导致PSA弥散入前列腺组织和血液中。这可能发生在前列腺疾病（前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎）和前列腺操作中（如前列腺按摩、前列腺穿刺、经尿道前列腺切除）。急、慢性前列腺感染和尿潴留都可引起PSA不同程度地升高。

应用5α还原酶抑制剂治疗前列腺增生12个月后，大约降低PSA50%，2型同工酶抑制剂和1、2型酶双效抑制剂降低PSA的程度相当。对于应用5α还原酶抑制剂12个月以上的患者，将其所测得PSA乘以2所得的值作为‘真实值”来监测前列腺癌。

（2）PSA结果的判定：目前国内外比较一致的观点是，血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当tPSA介于4~10ng/ml时，发生前列腺癌的可能性大于25%左右（欧美国家资料）。中国人前列腺癌发病率低，国内一组数据显示血清总PSA 4~10ng/ml时，前列腺癌穿刺阳性率为15.9%。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，我国前列腺增生（BPH）患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为：40～49岁为0～1.5ng/ml，50～59岁为0～3.0ng/ml，60～69岁为0～4.5ng/ml，70～79岁为0～5.5ng/ml，≥80岁为0～8.0ng/ml。这构成了进行前列腺癌判定的灰区，在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。

（3）游离PSA (free PSA，fPSA)：fPSA和tPSA作为常规同时检测。多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。

当血清tPSA介于4~10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围，fPSA/tPSA＜0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，如fPSA/tPSA＞0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA＞0.16为正常参考值(或临界值)。

（4）PSA密度 (PSA density，简称PSAD)：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常值＜0.15，PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访。PSAD可作为临床参考指标之一。

（5）PSA速率 (PSA velocity，简称PSAV)：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为＜0.75ng/ml/年。如果PSAV＞0.75ng/ml/年，应怀疑前列腺癌的可能。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者。在2年内至少检测3次PSA：PSAV计算公式：[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/2 。

3．经直肠超声检查（transrectal ultrasonography, TRUS） 在TRUS引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小。但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。在TRUS引导下进行前列腺的系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法。

4．前列腺穿刺活检 前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

（1）前列腺穿刺时机：因前列腺穿刺出血影响影像学临床分期。因此，前列腺穿刺活检应在MRI之后，在B超等引导下进行。

（2）前列腺穿刺指征

1) 直肠指检发现结节，任何PSA值。

2) B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号，任何PSA值。

3) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA和PSAD值。

4) PSA 4~10ng/ml，f/t PSA异常或PSAD值异常。

注：PSA4~10ng/ml，如f/t PSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。

（3）前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明，10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症。

（4）重复穿刺：第一次前列腺穿刺阴性结果，在以下1)～4)情况需要重复穿刺^[32-34]：

1) 第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。

2) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA或PSAD。

3) PSA 4~10ng/ml，复查f/t PSA或PSAD值异常，或直肠指检或影像学异常。

4) PSA 4~10ng/ml，复查f/t PSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次＞10ng/ml或PSAV＞0.75/ml/年，应再穿刺。

5) 重复穿刺的时机：2次穿刺间隔时间尚有争议，目前多为1~3个月。

6) 重复穿刺次数：对2次穿刺阴性结果，属上述1)～4)情况者，推荐进行2次以上穿刺。

7) 如果2次穿刺阴性，并存在前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理进行系统切片检查。

5．前列腺癌的其他影像学检查

（1）计算机断层（CT）检查：CT表现为前列腺明显增大，边缘不规则，内部密度不均匀，可见大小不等的略低密度灶，强化后呈不均匀强化，精囊可增大、不对称及膀胱精囊角消失。CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于磁共振 (MRI)，前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大，CT的诊断敏感性与MRI相似。

（2）磁共振（MRI/MRS）扫描：MRI表现，T1WI上从呈稍低信号，在T2WI上癌结节信号增高，但仍低于边缘信号；增强扫描后病灶强度强化，精囊受侵时，精囊增大并于T2WI上信号减低MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官，MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用。磁共振光谱学检查 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的光谱线，在前列腺癌诊断中有一定价值。

MRI检查在鉴别前列腺癌与伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断^[36]。因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性，最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。

（3）前列腺癌的核素检查（ECT）：前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3 ~6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差^[37]。

一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身骨显像检查^[38]（特别是在PSA＞20，GS评分＞7的病例），有助于判断前列腺癌准确的临床分期。

6．病理分级 在前列腺癌的病理分级方面，推荐使用Gleason评分系统^[39]。前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1~5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。

分级标准：

Gleason 1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞质和良性上皮细胞胞质极为相近。

Gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。

Gleason 3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞质多呈碱性染色。

Gleason 4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞质可为碱性或灰色反应。

Gleason 5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞质染色可有变化。

（三）前列腺癌分期

前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年AJCC的TNM分期系统。

⒈T分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过DRE和MRI来确定，前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期^[1-7]。

⒉N分期表示淋巴结情况，只有通过淋巴结切除才能准确地了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的，分期低于T₂、PSA<20ng/ml和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%。

⒊ M分期主要针对骨骼转移，骨扫描，MRI、X光检查是主要的检查方法。尤其对病理分化较差（Gleason评分＞7）或PSA＞20ng/ml的患者，应常规行骨扫描检查^[8-11]。

前列腺癌TNM分期（AJCC，2002年）

（四）前列腺癌危险因素分析

根据血清PSA、Gleason 评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类（表Ⅲ-1），以便指导治疗和判断预后 ^[13]。

表Ⅲ-1 前列腺癌低、中、高危评价标准