体检发现CEA升高，也得查查甲状腺
CEA升高的少见病例-甲状腺髓样癌的处理
一、病例摘要
男性，43岁，体检发现CEA升高1月
患者于1月前体检时查CEA升高：216.9ng/ml，无腹痛，无腹胀，无腹泻，无大便习惯改变，就诊于当地医院行胃镜、肠镜未见明显异常，腹部增强CT提示：左侧肾上腺腺瘤。1周前自行就诊于北京协和医院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小时肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇未见明显升高，泌乳素、促甲状腺素/生长激素等正常，降钙素明显升高。行甲状腺超声提示双侧甲状腺结节，恶性可能性大。
家族史：父亲健在，母亲56岁因糖尿病合并症去世，舅舅因高血压去世，小姨55岁左右去世，死因不详，姐姐50岁时行甲状腺髓样癌手术。
既往：体健，无高血压病史。
查体：体温：37℃，脉搏：92次/分钟，呼吸：19次/分钟，血压：116/63mmHg。双侧甲状腺对称，未触及明显肿大及结节，颈软无抵抗，未见颈动脉异常搏动或颈静脉怒张。气管居中未受压，双侧颈部未明显肿大淋巴结。
辅助检查： 甲状腺B超（北京协和医院）：甲状腺左侧结节大小约1.6*1.1*1.4cm，右侧叶结节大小为2.0*1.4*1.6cm，边界不清，形态不规则，其内可见多个点状强回声。
腹部增强CT（北京协和医院）：左侧肾上腺结合部13mm*10mm结节，腺瘤可能。余无异常。
降钙素（北京协和医院）：＞1500 pg/ml.
尿24小时肾上腺素/去甲/多巴胺（北京协和医院）：正常。
泌乳素、促甲状腺素、生长激素（北京协和医院）：正常
二、临床决策
1.诊断：双侧甲状腺髓样癌
依据：CEA及降钙素升高；胃肠道检查未见异常； 颈部超声特点：甲状腺多发结节，实性、低回声、微小钙化等特点，淋巴结恶性特点；以上可诊断为甲状腺髓样癌。
2.鉴别诊断：
1）散发型髓样癌：散发性髓样癌主要是指散发型甲状腺髓样癌多数为单侧发病，且没有家族史。该患者目前髓样癌合并肾上腺瘤，到底是同时存在两种疾病还是一种病的表现。因该患者髓样癌多发，有家族史，同时合并肾上腺肿瘤，故偏向考虑MEN-2的可能性大。
2）MEN-2：MEN-2分为两种类型，MEN-2A相对较多，占95%，其特征是髓样癌（90%），肾上腺肿瘤（50%），甲状旁腺瘤（50%）。MEN-2B相对较少:特征是 髓样癌（＞90%），嗜铬细胞瘤瘤（40%~50%），没有甲状旁腺瘤，但可能有其他表现。该患者双侧甲状腺同时发病，加上腹部CT左侧肾上腺腺瘤，另外一级亲属姐姐有髓样癌病史，母亲舅舅姨妈因病早逝，受当时医疗条件限制，死因不详，但考虑可能跟家族遗传病相关。
3.术前评估：
术前完善影像学检查，评估肿瘤分期及可切除性：
颈部增强CT：双侧甲状腺肿瘤，未见累积气管，中央区及双侧II/III/IV区多发肿大淋巴结，有强化。如图。
甲状腺超声及周围淋巴结超声：双侧甲状腺结节，甲状腺左侧结节大小约1.6*1.1*1.4cm，右侧叶结节大小为2.0*1.4*1.6cm，伴低回声，点状强回声、纵横比大于1。双侧颈内静脉外侧多发肿大淋巴结，大者约3cm，皮髓质结构不清。
胸部CT：胸部及纵隔未见占位及肿大淋巴结。
腹部增强CT：肝胆及胃肠未见异常。左侧肾上腺可见约1.cm占位。
骨扫描：未见异常放射性浓聚病灶。
因不能除外MEN2A，我们安排血样RET基因检测，结果：RET基因中检测出一个错义突变c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。为MEN-2A较为特异的基因突变。
其他手术常规检查：无明显异常。
综上:
术前诊断：MEN-2A：髓样癌 cT1N1bM0，左侧肾上腺瘤（无功能）
4.手术决策：
患者MEN2A，目前甲状腺髓样癌及肾上腺瘤发病，但肾上腺瘤尚无生化表现，可先行甲状腺手术。因颈部增强CT提示双侧甲状腺肿瘤， 双侧中央区及侧颈区均有淋巴结转移，降钙素＞1500pg/ml,肿瘤负荷较大，手术范围：双侧甲状腺全切+双侧VI区+双侧II~IV区淋巴结清扫。具体过程不详叙。对于旁腺，因目前尚未发病，术前PTH正常范围，尽量保护。
术后病理:双侧均为甲状腺髓样癌，左侧肿瘤呈两灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲状腺被膜。右侧肿瘤呈两灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌组织局灶钙化，侵透甲状腺被膜。双侧中央区及侧颈区均有淋巴结转移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。
5.术后治疗及随访：
术后通常定期化验CEA及降钙素来反映体内肿瘤负荷。
术后50天复查：降钙素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.
三、讨论与总结
在成人中，CEA升高常见原因是胃肠道肿瘤， 尤其是结直肠肿瘤，但在另外一些肿瘤，比如甲状腺髓样癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果体检发现CEA升高，男性患者要考虑到甲状腺髓样癌，通过查体/颈部B超/降钙素等简单的检查可快速诊断，可避免很多不必要的有创检查。
甲状腺髓样癌诊断并不难，结合CEA、降钙素及B超基本可确诊，但患者发病相对较年轻，且双侧多发，结合其家族史要想到MEN的可能。临床表现主要是多发内分泌器官（甲状腺、肾上腺、甲状旁腺）同时受累，因为该病为常染色体显性遗传病，通常累及10号染色体上的RET原癌基因，该患者基因监测结果是 RET基因中检测出一个错义突变c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,该突变导致RET基因编码蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突变为色氨酸, 为高危致病突变，有文献报道该位点突变髓样癌的外显率90%以上，嗜铬细胞瘤及甲状旁腺的外显率在20%左右[1-3]。
治疗上需要根据各器官的病情考虑患病器官的处理顺序。通常如果髓样癌及嗜铬细胞瘤同时发病，通常先处理嗜铬细胞瘤。但该患者影像学发现甲状腺双侧肿瘤及单侧肾上腺瘤，但该患者无高血压，生化检查儿茶酚胺及皮质醇均在正常范围，可先行甲状腺手术。对于甲状腺的手术方式采用全切，对于淋巴结的清扫范围需要结合降钙素水平及影像学表现。
因髓样癌对化疗及放疗均不敏感，无需化疗及放疗，另区别于分化型甲状腺癌，碘131治疗及TSH抑制治疗无效，术后仅需给予甲状腺素替代治疗。
术后随访：CEA及降钙素可反映体内肿瘤负荷，可评价手术效果及判断预后，按照甲状腺髓样癌ATA指南[4]，术后需要根据病情进行每3个月到半年复查CEA、降钙素及颈部超声。降钙素术后最低值在3个月左右，通常选择此时间复查作为评价肿瘤疗效指标，并作为基线值，CEA和降钙素倍增时间是预后不良的评价指标。
另因该患者存在嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进的风险，在随访过程中需要同时要监测肾上腺相关激素水平及PTH水平。
因该病为常染色体显性遗传，该患者又为杂合突变，故其子女有同样基因突变的概率为50%，故应该对其子女进行RET基因检测，因该突变患者髓样癌患病概率很高，若其子女有突变，可预防性甲状腺切除。
四、专家点评
本文讲述的是一例因CEA异常升高意外诊断MEN-2A患者，临床上并不常见，同时发现甲状腺髓样癌、旁腺瘤、肾上腺瘤时要考虑该病，本患通过RET基因检测P.Cys634Tyr 突变确诊，治疗主要靠手术治疗。该患者合并髓样癌及无功能性肾上腺瘤，先行甲状腺癌手术。根据术前评估肿瘤范围，对该患者进行甲状腺全切、双侧中央区及双侧II~IV淋巴结清扫。术后降钙素明显降低，反映治疗效良好。因患者RET基因检测P.Cys634Tyr突变，嗜铬细胞瘤和甲旁亢外显率在20%左右，今后仍需要对旁腺及肾上腺定期随访。另其子女也要检查RET基因，如有突变，需要密切随访。该患者是一例典型的MEN-2A病例，诊断思路逻辑性强，治疗比较规范。
References
[1] Puñales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.
[2] 宁志伟, 王鸥, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突变致多发性内分泌腺瘤2A型. 中国医学科学院学报. 2006. (06): 799-802.
[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.
[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.
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