什么人能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，用多长时间能够知道是否起效？

近10年来，免疫疗法作为一种新兴的癌症治疗手段，为许多癌症患者带来了生命的曙光。目前，使用最广泛的免疫治疗药物是针对抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子的靶向单克隆抗体，其中以阻断程序性死亡蛋白1和阻断程序性死亡配体蛋白1（PD-1/PD-L1）的药物为主要代表。PD-1抑制剂于2014年在美国首次获批，于2018年在我国获批使用。作为一种在国内刚上市不久的药物，什么人群可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益？用多长时间能够知道是否起效？

一、什么人群可能获益？

很多患者把免疫治疗PD-1/PD-L1单抗药物当作是神药，不管什么类型的肿瘤，化疗、靶向等相继耐药后，都想尝试免疫治疗。

还有一些患者，拒绝化疗，直接要求使用免疫治疗。解释了那么多，到底什么样的患者能够获益于这种全新的PD-1和PD-L1免疫治疗方法呢？

T淋巴细胞表面的PD1蛋白和肿瘤细胞表面PD-L1蛋白结合是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制，破坏两者的结合是目前免疫治疗的理论依据。

换句话说，肿瘤细胞表面的PD-L1表达越多，使用免疫药物PD-1和PD-L1的效果越好（ps：T淋巴细胞表面的PD1没办法检测）。

PD-L1（程序性死亡受体）表达是最早被发现的与肿瘤进展相关的生物标记物，也是FDA批准用于预测免疫检查点抑制剂药物疗效的生物标志物之一。

目前PD-L1在国内很多大型医院病理科都可以检测，采用的癌组织进行免疫组化染色，镜下评估癌巢中PDL1阳性细胞的比例。但是免疫组化检测，必须是新鲜的肿瘤病理组织（一般为半年内才可以使用）。

而对于肿瘤病理切片时间长并且短期内没办法重新取肿瘤组织的患者怎么办？

可以通过血液检测肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1表达，只要抽取外周血即可。一般来说，PD-L1高表达：对免疫药物治疗效果可能比较好；PD-L1低表达或不表达：对免疫药物治疗可能比较差。

这也不是绝对的，有些PD-L1高表达的患者疗效却不如人意，而PD-L1低表达的患者，效果却出奇的好。分析如下：

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。

具有高TMB的肿瘤患者具有更多的新抗原，可以使得免疫系统识别肿瘤，并激发抗肿瘤T细胞数量的增加及抗肿瘤应答的能力;

对于那些TMB很低的肿瘤患者，由于新抗原很少甚至没有，杀伤性T细胞难以识别，所以这部分患者也就很难从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。

使用二代NGS测序方法，TMB水平分为三组：

高TMB（≥20个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、低TMB（1-5个突变/Mb）。

TMB高水平组相比TMB低水平组治疗时间更长，临床获益更好。这个分级方法，大家在对照自己的检测报告时可以参考。

同时TMB检测也分为组织和血液学检测两种，目前医科院肿瘤医院王洁团队对血液学检测TMB进行了肯定。所以，不管是病理组织还是外周血，对TMB检测都是有用的。

错配修复功能完整（pMMR）和微卫星低度稳定(MSI-L)代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，pMMR可以被认为是等同为MSI-L。一个是蛋白水平，一个是基因水平。

• 肿瘤标本做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于这是错配修复功能缺陷（dMMR）。如果四个蛋白全部是阳性表达，就是错配修复功能完整（pMMR）。

• 采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点的长短，与对应的正常细胞DNA进行比较。根据检测结果可以分为三个不同的类型：MSI-H（微卫星高度不稳定），MSS（微卫星稳定）和MSI-L（微卫星低度不稳定）。

• 等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。

• dMMR（MSI—H）表示对免疫疗法敏感，能从免疫治疗中获益；

• pMMR（MSI—L、MSS）表示对免疫疗法不敏感，不太可能从免疫治疗中获益。

目前对于微卫星稳定或者不稳定的研究在实体瘤中较为广泛。如妇科肿瘤、肺癌、消化道肿瘤等。

最近肿瘤顶尖杂志JAMA发表了一篇文章，评估POLE和POLD1突变作为多种癌症类型的免疫疗法结果的生物标志物。

方法

所有患者和突变数据均选自cBioPortal数据库。考虑了所有非同义突变，包括错义，移码，无义，不间断，拼接和POLE / POLD1的翻译起始位点变化。为了比较不同组之间的肿瘤突变负荷（TMB），选择由MSK-IMPACT产生的子集以确保TMB可比较.TMB用突变总数除以靶组中的碱基数计算。对于存活分析，产生Kaplan-Meier存活曲线并使用对数秩检验进行比较。所有数据均于2018年12月25日至2019年1月21日进行分析。

图1

结果

图1总结了47721例不同癌症类型患者中POLE / POLD1突变的患病率，非黑色素瘤皮肤癌患者的POLE / POLD1突变水平最高（16.59％）。在所有47721例患者中，

POLE和POLD1的突变频率分别为2.79％和1.37％。具有这些突变的患者的TMB显着高于在大多数癌症类型中没有突变的患者。我们进一步研究了在免疫监测点抑制剂治疗队列中POLE / POLD1突变与总生存（OS）之间的关联. 如图2所示，患有POLE或POLD1突变的患者显示出34个月的显着更长的OS，而没有突变的只有18个月生存期。在具有POLE / POLD1突变的100名患者中，有74名是微卫星稳定（MSS）或低度的微卫星不稳定性（MSI-L）。POLE / POLD1突变是识别受益于免疫监测点抑制剂治疗的患者的独立危险因素。除了MSI-H之外， POLE / POLD1突变也是可以从免疫监测点抑制剂治疗中受益的（图2）。在MSI-H患者和非MSI-H的POLE / POLD1突变患者之间没有观察到OS的显着差异。

图2

结论

从47721名患有不同类型癌症的患者中，不仅在皮肤癌和子宫内膜癌中观察到高频率的POLE / POLD1突变，还观察到恶性黑色素瘤，结肠直肠癌，食道胃癌，膀胱癌，肺癌等。我们还观察到POLE或POLD1突变是一种预后标志物，可能用于预测ICI治疗对不同癌症类型的生存获益。

相信很多患者和家属有同样的疑问！

传统的抗肿瘤全身治疗，化疗一般是42天后（两个疗程）复查影像学检查（如CT、MRI，采用与之前一样的检查手段），通过了解原先肿瘤病灶大小的变化和有无新病灶出现，来评估某个化疗方案是否有效。靶向治疗一般是一个月后复查（评估手段与化疗一致），更有甚者，比如ALK抑制剂克唑替尼，有些人使用几天就见效。

那么，免疫治疗呢？