2019年肺癌靶向药现状

2019肺癌十一大靶点药物汇总如下图

注:针对肺癌MET驱动基因的靶向治疗用药方案有最新更新。

第一

EGFR突变

EGFR突变在晚期肺腺癌中占40%左右。目前药物种类繁多。且国产进口都纷纷爆发。同时使用时注意常见靶点和罕见靶点的区分。如下图:

注意一下:ORR为客观缓解率，PFS为无进展生存期，OS为总生存期。

EGFR常见突变（DEL19、L858R）如图

EGFR难治突变20ins如图:

新药TAK-788攻克难治突变EGFR 20ins

TAK-788治疗EGFR Exon 20ins，ORR可达43%

EGFR驱动基因突变主要发生在第18~21外显子中，主要分为常见突变（19Del、L858R、T790M等）和非常见突变（L861Q、G719X、S768I），还有一些难以治疗的突变（EGFR Exon 20ins）。中国2项大样本回顾性研究显示，EGFR20外显子插入突变在中国肺癌患者中所占比例为2.24%~2.27%。常见突变可以用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等治疗；非常见突变可以用阿法替尼治疗；但是FDA目前还没有批准可以治疗20外显子插入突变的药物。不仅仅如此，现有的EGFR-TKI及化疗对20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的疗效较差，PD-1/PD-L1单抗也难以取得效果。

对此，我们用过泊齐替尼来治疗20外显子插入突变，但是疗效较差，3级及以上治疗相关不良事件发生率为28%；而使用奥希替尼160mg/d治疗20外显子插入突变的ORR为25%，疾病控制率为85%，mPFS为9.7个月，耐受良好。与此同时，科学家研发出治疗20外显子插入突变的新药物——TAK 788。

TAK 788是高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20外显子插入突变的抑制剂，细胞实验充分显示出TAK 788对EGFR20外显子插入突变的抑制能力比EGFR野生型更强，同时也优于奥希替尼；在人源的裸鼠模型中也证明口服TAK 788有疗效。

在美国部分地区也已经开始进行TAK-788口服给药首次人体实验的1/2期研究，通过对口服给药后的血浆浓度检测，剂量爬坡实验（全体给药剂量80-160mg）的抗肿瘤活性实验等探究表明，TAK 788的疗效与既往是否接受过TKI或免疫治疗无关TAK 788的RP2D是160mg，QD。

在对于TAK 788在160mg的抗肿瘤活性实验中，最终显示的ORR达43%，PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6）。

其中3级及以上治疗相关不良事件占40%，作为首个针对EGFR 20ins设计的抑制剂，TAK 788已经有临床概念性验证（POC）证实了其疗效，1/2期研究也已经证实TAK 788在治疗EGFR 20ins过程中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。目前期后续实验也正在进行中，我们也期待着TAK 788的可以有更漂亮的数据！

EGFR罕见突变（G719x、L861Q和S768I等）如图

有以下两点要关注

1、随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应特异治疗药物的上市，推荐采用高通量的检测方法，首选NGS：首先，可以一次性发现可靶向的驱动基因并一线使用相应的靶向药物治疗；其次，可以找到共变基因，在肺癌中比较重要的EGFR共变基因有TP53、KRAS、LKB1，这些基因的存在会影响药物的疗效；最后，基于NGS的Panel测序可以得到TMB值，TMB值对治疗方式的选择具有指导意义；

2、需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（19del和L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：对于19del突变的患者，优先推荐奥希替尼和阿法替尼；针对L858R突变的患者，优先推荐达克替尼、厄洛替尼+贝伐单抗、埃克替尼；对于脑转移的患者，优先推荐奥希替尼和埃克替尼。

介绍一个新药Rybrevant

（amivantamab-vmjw）

通用名：amivantamab-vmjw

商品名：Rybrevant

全部名称：Rybrevant，amivantamab-vmjw

生产厂家：Janssen Biotech, Inc.

包装规格：350 mg/7 mL (50 mg/mL)/瓶/盒，一种无菌、不含防腐剂、无色至淡黄色的静脉输液溶液。

适应症：

RYBREVANT是一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，适用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，经FDA批准测试，其疾病在铂类药物上或之后已发展化学疗法。

用法用量：

RYBREVANT的推荐剂量基于基线体重，稀释后作为静脉输注给药。

根据建议管理处方药。在第1周和第2周通过外围线路进行管理。每周给药RYBREVANT，持续4周，在第1天和第2天的第1周开始初始剂量的大剂量输注，然后每2天给药一次，此后数周。根据输液静脉注射稀释的RYBREVANT。

不良反应：

最常见的不良反应（≥20％）为皮疹，IRR，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，疲劳，水肿，口腔炎，咳嗽，便秘和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥2％）是淋巴细胞减少，白蛋白减少，磷酸盐减少，钾减少，碱性磷酸酶增加，葡萄糖增加，γ-谷氨酰转移酶增加和钠减少。

禁忌：无。

注意事项：

输液相关反应（IRR）：在IRR的第一个征兆时中断输液。根据严重程度降低输注速度或永久终止RYBREVANT。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎：监测指示ILD的新症状或恶化症状。立即停止怀疑患有ILD/肺炎的RYBREVANT住院患者，如果确诊为ILD/肺炎，则永久终止治疗。

皮肤不良反应：可能引起皮疹，包括痤疮样皮炎和毒性表皮坏死溶解。停药，减量或根据严重程度永久终止RYBREVANT。

眼毒性：将眼部症状恶化的患者及时转诊给眼科医生。根据严重程度停用，减少剂量或永久停用RYBREVANT。

胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，并使用有效的避孕方法。

在特定人群中的使用，哺乳期：建议不要以母乳喂养。

贮藏：将其放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以避光保存。

作用机制：Amivantamab-vmjw是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET的胞外域结合。在体外和体内研究中，amivantamab-vmjw能够通过阻断配体结合并在外显子20插入突变模型中破坏EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号传导功能。肿瘤细胞表面上EGFR和MET的存在还使得这些细胞能够分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和光吞作用机制被免疫效应细胞（例如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏。

安全与疗效：

在对81名非小细胞肺癌和EGFR外显子20插入突变患者的研究中，研究人员评估了Rybrevant的疗效，这些患者都是在铂类化疗后进展的晚期患者。研究结果显示：总体缓解率为40％；?中位反应时间为11.1个月；其中63％的患者反应时间为6个月或更长时间。

临床数据：

一、2021年5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。除了治疗20ins，amivantamab在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！

该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。

二、在中国启动一项EGFR/MET双抗amivantamab(研发代号：JNJ-61186372)的3期临床试验，以评估amivantamab和第三代EGFR-TKI药物lazertinib联合一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。

三、 2020年3月，杨森制药公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）授予了JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性疗法认定，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（其疾病在铂类化疗中或之后出现进展）。是肺癌治疗领域的里程碑。该突破性疗法认定是基于一项1期、首次人体、非盲、多中心试验（NCT02609776）的数据。该试验评估了JNJ-6372单药治疗和联合lazertinib（一种新型第三代EGFR TKI）治疗成人晚期NSCLC的安全性、药代动力学和初步疗效。

第二

ALK重排/融合

ALK重排/融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼。如图

ALK融合患者常用的靶向药序贯方案有：

①克唑替尼——色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼——劳拉替尼

②色瑞替尼/阿来替尼——布加替尼——劳拉替尼

ALK“钻石突变”可选择的靶向药众多，并且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，靶向药序贯治疗后生存期大大延长。2019WCLC大会还有不少更新亮点。

1. 塞瑞替尼450 mg随餐中国人群中安全性表现刷新ASCEND 8 记录在以往的研究中，Ceritinib 750mg禁食，由于胃肠道或肝脏毒性，治疗中断率较高。这是一项真实世界研究，旨在评估色瑞替尼450mg对中国患者的安全性和初步疗效。研究纳入51例接受色瑞替尼治疗的ALK/ROS1+NSCLC患者，回顾性分析其安全性和初步疗效。

不良事件(AE)发生率为76%，多数为1/2级。仅有2例患者因AE降低至300mg，无患者因Ceritinib相关AE死亡或终止治疗。ORR为41.0%，DCR为87.2%。试验证实色瑞替尼450mg具有较好的安全性和有效性，与ASCEND-8相比，安全性更胜一筹。

2. 阿来替尼耐药后，用布加替尼治疗还有效

阿来替尼和布加替尼都属于ALK二代TKI。在日本的J-ALTA研究中，分析了9例既往对阿来替尼耐药的患者使用布加替尼治疗的疗效。其中有44%患者存在脑转移。结果显示，研究者评估的布加替尼ORR为56%，DCR（疾病控制率）为89%。研究提示，对于2代ALKtki耐药的患者，布加替尼治疗还能有效，说明布加有不错的保底作用。

3. ALK耐药机制分析，个体化的精准用药是未来发展前景

1代、2代、3代ALK抑制剂耐药后，都有可能出现ALK亚型的继发突变，或是ALK突变消失。每个ALK-TKI对不同的ALK突变亚型有疗效差异，比如劳拉替尼和布加替尼对G1202R敏感；劳拉替尼、布加替尼、色瑞替尼对I1171、V1180敏感；劳拉替尼、布加替尼、阿来替尼对F1174敏感；克唑替尼对L1198F、met通路敏感。

因此，ALKtki耐药后，建议还是做基因检测以针对性选择下一步用药。对此，国际上也开展了个体化精准用药的研究。

第三

KRAS突变

KRAS在NSCLC占了13%以上。在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。如图

1. AMG510的后线ORR达48%

2019WCLC大会的KRAS黑马非AMG510莫属。截至本次数据分析，共纳入了23例KRAS突变晚期NSCLC患者使用该药治疗。结果显示，总人群的ORR达到48%，DCR为96%。使用960mg剂量AMG510的患者ORR为54%，DCR达到100%！疗效数据与之前的报道基本一致。达到PR的患者，中位DOR为15.1周。达到疾病稳定（SD）的患者，中位DOR为10周。

2. CAR-T治疗KRAS+NSCLC显示初步的抗肿瘤活性

KRAS突变是预后差的标志物，还没有靶向治疗（AMG510只是针对G12C），但在临床中显示对检查点抑制剂应答更好也有着更高的TMB，所以如何来提升免疫治疗的疗效呢？一项临床1期结果显示，14例患者在胸膜腔内注射单次剂量CAR-T后随即接受检查点抑制剂治疗获得2例CR、5例PR和4例SD

3、BI 1701963正式获批临床 KRAS靶向治疗曙光乍现

KRAS突变在多种肿瘤中可见，不同肿瘤之间有多种KRAS突变区中肿瘤的发生发展。KRAS突变的患者预后较差，拿肺癌患者来说，KRAS突变阳性NSCLC患者较其他有明确靶向治疗的亚型（如ALK/EGFR）生存期更短。

目前，尚无获批上市的靶向KRAS突变的药物，KRAS治疗是临床上亟需解决的问题。针对这一问题，目前临床上也有一些进展。BI 1701963（SOS1抑制剂）是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。其在临床前研究中取得很好的效果。

（1）SOS1抑制剂对G12和G13等KRAS突变位点具有广泛活性；

（2）SOS1和MEK双靶点抑制剂在临床前研究中显示出良好的作用；

（3）KRAS抑制剂联合伊立替康显示出很好的活性；

（4）KRAS抑制剂(BI 1701963) ±曲美替尼I期研究尚在入组中。

虽然，目前尚无KRAS靶向药获批上市，但在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。单药或与MEK抑制剂曲美替尼联用，治疗存在KRAS突变的不同类型的晚期实体瘤患者也展现出很好的前景。

2020.8.7中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。KRAS治疗未来可期，希望未来BI 1701963能开拓更多其他癌种的适应症。ALK/EGFR后时代，是靶向治疗无限可能的时代。

介绍一个上市新药:Sotorasib(索托拉西布AMG510)

商品名称：Lumakras

生产企业：安进

上市时间：2020年2月（香港）

包装规格：100mg×240片

适应症：用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

使用方法：960mg，每天1次。

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。

2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格；

2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办；

在2020年12月9号，AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定，并且在当月16号递交了上市申请。AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，2021 ESMO World GI 会议上公布的数据显示，AMG510(Sotorasib)治疗KRAS G12C突变的肠癌患者，无论是继发耐药还是原发耐药，ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4个月。

第四

NTRK融合。

今年WCLC更新了拉罗替尼治疗NTRK融合肿瘤的肺癌患者数据。NTRK阳性晚期肺癌的ORR为75%，颅内有效率为67%，中位DOR未达到。

第五

NRG1融合

来自一小组肺癌患者的研究结果进一步证明，阿法替尼（afatinib）对NRG1融合的肺腺癌患者是一种潜在且有效治疗方法：分析结果显示，4例与NRG1基因融合相关的肺腺癌患者在使用阿法替尼治疗后均有一定程度的反应或肿瘤稳定。最后，研究人员总结道:“有必要对更大范围的接受阿法替尼治疗的NRG1融合阳性NSCLC患者进行前瞻性研究，以更好地评估其潜在活性。”

第六

TROP2蛋白高表达

DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术，开发的靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。

一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明，在46名可被评估的患者中（DS-1062使用剂量在0.27 mg/kg-10.0 mg/kg之间），12名患者达到部分缓解。7名接受8.0 mg/kg推荐剂量的患者中，5名达到了部分缓解，其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日，还有35名患者正在进行试验。此外，DS-1062的耐受性良好，最常见的不良反应包括疲劳和恶心。

第七

ROS1融合

大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合。2019 V2版肺癌NCCN指南更新，将ROS1的检测地位提高，作为晚期肺腺癌和部分鳞癌初治检测中必须检测的基因。FDA批准治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼、Entrectinib，此外治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，TPX005,以及DS-6051b。已公布的疗效如下图所示。

各药有效率都不错，在60%以上。很多新药的PFS都未成熟，2019WCLC更新的亮点如下。

1. 各个靶向药高效控脑

大会公布了劳拉替尼的对TKI未治患者的颅内缓解率为67%，对经治患者的颅内缓解率为53%。恩曲替尼的颅内缓解率为55%。洛普替尼的颅内缓解率为（TKI未治:100%，经治75%）

2. 卡博替尼治疗ROS1+NSCLC，D2033N、G2032R突变的病灶显著缩小

一项Ⅱ期试验评估了卡博替尼在ros1重组肺癌患者中的活性。研究纳入6例患者，均接受过>1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。

最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。

第八

MET异常

目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。目前，克唑替尼已上市，而capmatinib已获得FDA授予突破性疗法认定，已经上市。

2019WCLC大会不仅公布了各个METtki的疗效，还有耐药机制。45%的耐药是由于脱靶效应；35%属于中靶耐药，METtki耐药后也会继发MET点突变，并且根据METtki分型的不同（根据结合位点分为1、2、3型），耐药机制也有差异，具体如下

2021年，这方面研究又有了新进展，针对肺癌MET驱动基因的靶向治疗用药方案如下可以参考。

MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因。

MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。这里了解一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。近日，JCO子刊JCO Precision Oncology发表了一篇关于METex14的综述文章。

1、发生率既EGFR/ALK之后，但在PSC中发生率高达31.8%。

METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。

2、与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥

研究发现MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外，MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21％的患者同时具有MET基因扩增突变。

3、MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差，行化疗，OS半年左右。

既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。

4、MET14外显子跳跃突变患者行免疫治疗，中位PFS不足2个月。

2017年ASCO年会上一则报道显示，24例MET14跳跃突变的患者接受免疫治疗，疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%），其中3例为单药治疗，1例为免疫联合治疗。中位PFS仅为1.9个月。MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。

5、靶向药物针对MET靶点治疗进展

当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。

（1）克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，效果一般。

克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。

此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。

（2）卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物

卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，期待该药后面更多的研究数据。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。该药目前已经在美国上市，国内还未上市。

（3）特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。目前该药已经在美国和日本上市，国内还未上市。

（4）沃利替尼：治疗METex14，DCR高达93.4%，还没有上市。

Savolitinib（沃利替尼）是和黄医药自主开发的一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。目前沃利替尼（savolitinib）治疗MET14号外显子跳跃突变的NSCLC的新药上市申请已于去年6月被CDE受理，且被纳入优先审评程序。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。

总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。

（5）伯瑞替尼：I期临床显示，DCR高达94.4%，II期临床在招募。

伯瑞替尼（Bozitinib）是一款有效的高选择性c-MET抑制剂，优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示，北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示，该产品在36位可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。

（6）TPX-0022：作为治疗MET的后来者，目前正研究中。

TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂，其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请，在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中，发现在15例患者可评价疗效，10例初治患者中，5例PR，整体ORR为33.3%，包括3例胃癌1例结肠癌1例肺癌；在5例经治的患者中，3例非小细胞肺癌SD。

（7）治疗MET突变的三大II型抑制剂以及两大MET靶点的抗体：

此外治疗MET突变的还有II型小分子抑制剂，一般为多靶点TKIs：卡博替尼（XL-184）、Merestinib、Glesatinib.I，此外两大MET抗体是Sym015和 Telisotuzumab vedotin。

Sym015是针对 MET 的人源化抗体，可使 MET 降解,2020 年 ASCO 报道了 12 例 MET外显子14突变接受Sym015治疗， 剂量为 18mg/kg，第一 周期第一天，之后 12 mg/kg ，每 2 周一次。其中3例患者获得PR，6例患者SD，安全 性方面，TRAE 发生率为 42.2％，TRAE≥3 级发生率为 13.3％。没有患者因 TRAE 停药或死亡。≥10％的患者中最常见的 TRAE 是疲劳（13.3％）和周围水肿 （11.1％）。

Telisotuzumab vedotin (teliso-v，ABBV-399)，是一种与微管蛋白抑制剂MMAE结合的抗c- Met抗体，在先前治疗过的c- Met阳性晚期NSCLC患者中具有安全性和有效性。

6、MET耐药情况

MET TKI耐药性可大致分为两类：获得性耐药和旁路激活。如下图所示，Ⅰ型MET抑制剂克唑替尼/INC280主要耐药突变位点是Y1230和D1228，TypeⅡ型MET抑制剂184主要耐药位点是F1200。所以一旦耐药，对于有经济条件的患者建议行基因检测，进行针对性的用药，如果经济不允许，据临床前研究表明，对Ia型（克唑替尼）和Ib型（卡马替尼，特波替尼和沃利替尼）耐药的患者对II型（cabozantinib，merestinib和glesatinib）TKI可能仍然敏感，反之亦然，当获得性耐药突变出现时，可能支持更换MET TKI治疗。旁路激活可能涉及EGFR，HER3和MAPK途径基因（KRAS / BRAF）或KRAS基因的改变。出现旁路激活可能可能支持联合疗法的使用。

介绍上市新药Capmatinib(卡马替尼)

商品名称：Tabrecta

生产企业：Novartis（诺华）

上市时间：2020年5月（美国）

包装规格：56片/瓶

适应症：MET14突变的肺癌，是目前MET14突变疗效最高的药物之一。

使用方法：400mg，每天2次。

卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。

2021ASCO大会此次ASCO报道了160例NSCLC患者包括未接受治疗的METex14NSCLC患者（5b和7组）以及先前接受过1L或2L治疗的患者（扩展组6和队列4）。其中扩展队列7的ORR为65.6%，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。

介绍另外一个新药特泊替尼Tepotinib

(TEPMETKO?)

商品名称：Takeda

生产企业：默克

上市时间：2020年2月3（FDA）

包装规格：250mg×60

适应症：用于治疗不可切除、MET 外显子14 跳跃突变晚期或复发性非小细胞肺癌患者。

使用方法：500mg 每天一次，餐后口服

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

第九

RET融合

约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！

2019WCLC大会最大的亮点莫过于礼来的RET抑制剂。

1. RET抑制剂selpercatinib治疗NSCLC的后续ORR为68%，一线ORR为85%

在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中，105名多线失败的经治NSCLC患者接受了selpercatinib（LOXO-292）的治疗。试验结果表明，，selpercatinib的ORR达到68%，其中完全缓解率（CR）为2%。颅内缓解率为91%，完全缓解率达到18%。中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月。

礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中，selpercatinib达到85%的ORR。

2. BLU667的总体ORR达58%

有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。

中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。

2020年8月8日，在第十届“中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2020年度会议”新报道:

1.普雷替尼，RET阳性的新选择，初治人群ORR 73%。

RET作为原癌基因，编码一种受体酪氨酸激酶，具有致癌性的RET基因融合在非小细胞肺癌中的人群发生率为1%~2%。普雷替尼最为新研制的RET激酶抑制剂，精确靶向致癌性RET变异，包括RET基因融合。

ARROW研究纳入了354例患有RET融合或突变的不可切除的局晚期或转移性实体瘤成年患者，前期通过计量递增实验已经确定了最适剂量：400mg QD；后期正在按疾病类型和既往治疗进行分组探究。对其中的非小细胞肺癌患者（132例）进行探究，最终结果显示：可评估人群ORR达65%，既往含铂药治疗人群ORR达61%，初治人群ORR可达73%！

对于初治RET融合非小细胞肺癌的CR率高达10%。而且接受普雷替尼治疗的患者中，96%的患者肿瘤体积缩小，初治人群中比例达到了100%！对于一直是让我们头疼不已的脑转移方面，普雷替尼对颅内肿瘤的缓解率ORR也高达56%，CR达33%。不小于3级的不良事件主要是高血压和中性粒细胞减少，且比例不大于10%，仅4%患者因治疗相关不良事件停药。

2.初治ORR 85% 脑转移ORR 81.8% Loxo-292数据更新。

Loxo-292是一种高选择性的小分子RET抑制剂。2020年5月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准礼来公司的selpercatinib（Loxo-292）上市，用于治疗：成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者；

需要系统治疗的成人及12岁以上晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者；

放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

LOXO-292是获批的第一款专门针对具有RET基因改变的癌症患者的疗法。此次获批是基于LIBRETTO-001研究。

LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验(纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌患者及RET突变的甲状腺癌患者)，研究分为I期剂量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg，每日两次)和II期剂量扩展两个阶段，II期推荐治疗剂量设定为160 mg，口服，每日两次。其中肺癌队列入组253例患者，105例经治患者组成首要分析集(PAS集)，另有34例为初治患者。研究的主要终点为ORR，次要终点包括反应持续时间、PFS及安全性。相关数据已于2019WCLC上公布，目前，又更新了肺癌和脑转移的数据。

结果显示：

（1）对于经治患者，IRC评估的ORR为65%，初治患者ORR高达85%，既往含铂化疗患者ORR也达到65%。中位缓解时间（DoR）18个月。亚组分析结果显示，不同融合类型、既往治疗线数和方案，各亚组间ORR相似。

（2）对于脑转移患者，LOXO-292治疗ORR高达81.8%，m DoR为9.4个月。

（3）从安全性看，LOXO-292安全性良好，且大于3级不想反应较少，仅有2%出现不良反应引起的治疗中断。

总之，LOXO-292在RET融合阳性NSCLC中显示了强效持久的抗肿瘤活性，即便是含铂双药化疗患者，ORR也达到65%，未经治疗ORR85%,脑转移患者ORR81.8%,安全高效！

第十

HER2突变

目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

2019WCLC公布了一项T-DM1治疗成功的案例报道。一位60岁男性患者，晚期肺腺癌，HER2突变，一线使用卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗，并用贝伐单抗维持。复发后，使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗。再次进展时，患者使用T-DM1治疗，3个用药周期后，患者症状明显改善，恢复正常生活能力，疗效持续了6个月。

第十一

BRAF突变

对于BRAF V600突变NSCLC患者，NCCN治疗指南中，一线方案推荐含铂化疗或达拉非尼联合曲美替尼。

2019WCLC更新了三项研究。

1. 达拉非尼联合曲美替尼的DCR达100%

中国医学科学院肿瘤医院李峻岭等的一项回顾性研究，27例转移性或晚期BRAF突变（其中24例V600E突变）NSCLC患者接受了治疗，一线治疗疗效见表1。3例非V600E突变，一线治疗方案均为化疗，2例稳定，1例进展。

2. 达拉非尼联合曲美替尼的一线ORR为64%

法国J.B.Auliac等的一项回顾性研究，40例V600E突变NSCLC患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗，见表2。

3.BRAF的免疫疗效较其他突变更好

美国安德森癌症中心Marcelo V.Negrao等的一项研究发现BRAF突变NSCLC患者比其它驱动基因对免疫治疗响应更好。MDACC队列中，BRAF组的中位PFS为7.4个月，远高于其他组。

4.达拉非尼与曲美替尼就如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。达拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E继EGFR、ALK和ROS-1之后，成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。最新的研究表明，针对BRAF V600E阳性非小细胞肺癌患者，化疗、BRAF抑制剂单药和免疫治疗的疗效都很有限，而达拉非尼与曲美替尼联合治疗的ORR可达64%，mPFS也可达到14.6个月；而且常见的不良翻译也在可控范围内。对此，NCCN指南等也一致推荐达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗方案，而维莫非尼或达拉非尼单药为候选方案。

2020年值得期待的以下研究项目可以先知道一下。2020年全球最大的肿瘤会议ASCO年会逼近，将于2020年5月29号至6月2号正式召开在线虚拟会议。

1、无驱动基因突变NSCLC一线治疗被双免疫方案霸占，D+T、O+Y各报研究结果。

对于EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，化疗已经开始OUT了，这类患者一线治疗都少不了免疫药物（K药单药或K+化疗）。此次会议将一线治疗方案再提高一档次，好几个双免疫±化疗的研究公布数据，包括O药+伊匹木单抗±化疗，I药+tremelimumab+化疗。

O药+伊匹+2周期化疗一线治疗晚期NSCLC：CheckMate 568 Part 2；O药+伊匹+2周期化疗vs 4周期化疗一线治疗晚期NSCLC：CheckMate 9LA。（摘要号9501）

O药+伊匹vs含铂双药化疗作为晚期NSCLC的一线治疗：来自CheckMate 227 Part 1的三年更新。（摘要号 9500）

durvalumab和tremelimumab±铂基化疗治疗晚期NSCLC的随机试验。（摘要号9502）

K药+化疗一线治疗非鳞NSCLC患者：KEYNOTE189的最终分析。（摘要号9582）

2、针对EGFR，双TKI疗法；多个TKI发力，迎战一线、后线、脑转、围手术治疗

①围手术治疗

EGFR方面最令人期待的数据可说是奥希替尼在早期NSCLC患者的辅助治疗III期ADAURA研究报道，奥希替尼以强悍硬实力提前终止了该研究，EGFR辅助治疗春天即将到来。另一个令人期待的就是吴一龙教授领衔的CTONG1104研究，探讨吉非替尼用于围手术期治疗。

奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者在手术切除后的辅助治疗：ADAURA研究（摘要号LBA5）

吉非替尼 vs 化疗用于手术后EGFR突变N1-N2 NSCLC患者的辅助治疗：III期研究OS分析（摘要号9005）

②EGFR-TKI的联合治疗

EGFR-TKI单药疗效已经不错，全球专家还在精益求精，再联合上放疗、抗血管等靶向药，甚至一项研究使用奥希替尼+吉非替尼双EGFR-TKI治疗，这么猛的方案，期待结果报道。难道TKI单药时代将过？

一线TKI±主动前线局部放疗对于EGFR突变寡转移NSCLC患者：SINDAS III期研究的中期结果。（摘要号9508）作者为四川省人民医院曾铭教授等。

奥希替尼+吉非替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗。（摘要号9507）

安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者ALTER-L004研究。（摘要号9573）

ningetinib（AXL/MET/VEGFR2抑制剂）+吉非替尼治疗中国EGFR-TKI耐药T790M阴性的1b期研究。（摘要号9583）

贝伐单抗+厄洛替尼治疗携带活性EGFR基因突变NSCLC患者的最终总生存分析。（摘要号9506）

RELAY+：吉非替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者。（摘要号9564）

③多个三代TKI遍地开花

此外，多款三代EGFR-TKI争先亮相，包括lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等，好不热闹，有的用于一线、有的用于脑转、有的是后线治疗，看来往后的EGFR治疗将会有更多样化选择。

Lazertinib治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的颅内疗效：1/2期研究数据（摘要号9571）

Lazertinib 240mg治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的有效性及安全性：1/2期研究数据（摘要号9572）

Nazartinib（EGF816）用于未经治EGFR突变晚期NSCLC患者的II期研究结果更新。（摘要号9574）

奥希替尼治疗未接受过放疗的颅内转移NSCLC患者的II期研究：OCEAN研究。（摘要号9597）

艾氟替尼（AST2818）治疗T790M阳性NSCLC患者：IIB多中心单臂研究。（摘要号9602）

3、ALK/ROS1靶点劳拉、布加等国产新药登场

ALK/ROS1专场，二代三代ALK-TKI继续发生，劳拉替尼、布加替尼、repotrectinib纷纷更新了数据。更重要的是，国产新药TQ-B3139也登上国际舞台。ALK仍然是个百家争鸣的局势。

布加替尼用于ALK-TKI经治的日本晚期NSCLC患者：J-ALTA。（摘要号9537）

TQ-B3139治疗中国ALK或ROS1阳性NSCLC的I期研究.（摘要号9585）

劳拉替尼治疗只出现脑部进展的ALK阳性NSCLC的II期研究。（摘要号9595）

劳拉替尼治疗ALK和ROS1阳性NSCLC：IFCT-1803 LORLATU EAP队列。（摘要号9615）

布加替尼联合局部巩固治疗用于未接受过ALK-TKI治疗的晚期NSCLC。（摘要号9624）

repotrectinib治疗ROS1、NTRK1-3重排晚期实体瘤的全球II期研究。（摘要号TPS9637）

4、TROP2/CEACAM5/MET/RET/BRAF/HER2/KRAS，新老靶点，都添新药。

无论是MET/BRAF/HER2/RET“老”靶点，或是CEACAM5/KRAS/TROP2新靶点，这次大会都会有新药新方案的数据公布，全面开启肺癌靶向治疗新时代。

DA-1062治疗NSCLC（摘要号9619）

ADC药物SAR408701治疗表达CEACAM5的非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。（摘要号9505）

SAR408701 vs 多西他赛治疗既往化疗和免疫耐药非鳞NSCLC的III期研究。（TPS9625）

Tepotinib治疗MET 14跳跃突变的VISION研究。（摘要号9556）

MET双特异抗体REGN5093治疗MET异常晚期NSCLC的I/2研究。（TPS9628）

达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的OS更新。（摘要号9593）

Abemaciclib+K药治疗KRAS突变NSCLC1b期研究。（摘要号9562）

BLU-667一线治疗RET融合晚期NSCLC的III期研究。（摘要号TPS9633）

DS-8201治疗HER2突变的NSCLC患者：DESTINY-Lung01的中期临时结果。（摘要号9504）

5、免疫与EGFR/ALK是否可以一起使用

免疫药物一直与EGFR/ALK水火不容，但研究者不懈努力。初步研究报道，免疫+化疗是可以用于治疗EGFR-TKI耐药患者。这次大会公布了免疫药物D+T+化疗治疗EGFR-TKI耐药以及T药+贝伐+化疗治疗EGFR/ALK突变，期待结果。

I药+tremelimumab+化疗治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC II期研究（摘要号TPS9631）

T药+贝伐单抗+化疗vs化疗治疗晚期EGFR/ALK突变NSCLC患者：ALTAS研究（摘要号TPS9636）

6、PD1耐药有新法

免疫药物上市也有几年，很多患者也在面临耐药难题。近几年，全球专家也将目光转向耐药机制探讨及克服，这次ASCO年会也将公布治疗PD1耐药的几个新方案。

尼达尼布+多西他赛治疗ICI耐药后的研究。（摘要号9604）

卡博替尼+T药用于既往接受过ICI的NSCLC患者：COSMIC-021队列7结果。（摘要号9610）

I药+tremelimumab用于既往接受过ICI的晚期肺鳞癌的II期研究。（摘要号9623）

Sitravatinib+O药vs多西他赛治疗化疗及免疫经治的NSCLC III期研究（TPS9635）

7、介绍一个新药Necitumumab

(耐昔妥珠单抗)

商品名称：Portrazza

生产企业：礼来

上市时间：2015年11月24日（FDA）

包装规格：800mg/50ml

适应症：与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。不适用于非鳞状非小细胞肺癌的治疗。

使用方法：推荐剂量是800mg（绝对剂量）,每3周1个疗程，在第1和8天静脉输注60分钟以上,在吉西他滨及顺铂前用药,持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

肺癌中最常见的是非小细胞肺癌（NSCLC），其中，鳞状NSCLC约占NSCLC的30%。肺鳞癌目前以放化疗为主，靶向药很少。

Portrazza（Necitumumab）是一种重组人源性lgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体(EGFR)结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。

体外试验中， Necitumumab可诱导EGFR内化和降解，并引发在EGFR-表达细胞中发生抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)作用。在体内研究，使用人类肿瘤异种移植模型，包括非小细胞肺癌模型，发现与单独接受吉西他滨和顺铂处理比较，给予小鼠Necitumumab能增加吉西他滨和顺铂联用的抗肿瘤活性。

礼来最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中开展了2个III期临床对necitumumab进行了测试，其中一项III期SQUIRE试验在鳞状 NSCLC群体中开展，另一项III期INSPIRE试验在非鳞状NSCLC群体中开展。2011年初，Lilly和BMS中止了INSPIRE试验，因为necitumumab治疗组中有一些患者经历了血栓栓塞。在鳞状NSCLC患者中开展的试验被允许继续开展，后来，BMS终止了necitumumab合作，并把全部权利归还给Lilly。

2015年11月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Portrazza(necitumumab)联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

Portrazza的获批，是基于一个专门在转移性鳞状肺癌群体中开展的随机III期研究SQUIRE，患者随机接受吉西他滨+顺铂+NECITU单抗（研究组，n=545）/安慰剂（对照组，n=548）。NECITU给药方案为每3周中第1、8天给予800 mg。两组中吉西他滨给药方案为第1、8天给予1250 mg/m2，顺铂为第1天给予75 mg/m2。研究组中有应答的患者继续接受单药NECITU单抗。

两组间患者基本特征是相似的。中位年龄62岁，主要患者为白人（84%），绝大多数患者有吸烟史（91%），最常见转移灶为肺部（83%）。研究主要终点为OS，次要终点为PFS和客观缓解率（ORR）。

结果显示，将近25个月的随访之后，中位OS研究组 vs.对照组（下同）为11.5个月 vs. 9.9个月（HR=0.84；95%CI 0.74-0.96；P=0.012）。1年OS率：48% vs. 43%；2年OS率：20% vs. 17%。

中位PFS：5.7个月 vs. 5.5个月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P=0.02）；6个月PFS率：45% vs. 37%。

ORR：31% vs. 29%（P=0.40）；疾病控制率（ORR+疾病稳定）：82% vs. 77%（P=0.043）；中位治疗失败时间：4.3个月 vs. 3.6个月。

3级及以上不良事件（AE）发生率72% vs. 62%。研究组3级及以上AE显著增多的为：低镁血症（9% vs. 1%）、皮疹（4% vs. <1%）、静脉血栓（5% vs. 3%）。严重AE发生率：48% vs. 38%。AE导致治疗中断发生率31% vs. 25%。AE发生后死亡率：12% vs. 11%。

SQUIRE研究分子标记物探索结果显示，有EGFR表达（免疫组化方法检查至少有一个阳性细胞，EGFR＞0）的Ⅳ期肺鳞癌患者可从necitumumab中获益，而无EGFR表达（EGFR＝0）亚组患者并无明显的临床受益。

目前针对晚期鳞状细胞癌的治疗方案非常有限，联合应用necitumumab治疗可使鳞状细胞癌患者生存率提高对以后肿瘤的治疗具有重要的意义。