心力衰竭的药物治疗进展小结

 心力衰竭（以下简称心衰）是多种原因导致的心脏结构及功能的异常，使心室发生收缩和或舒张障碍，从而引起一系列的临床综合征。20余年的医学发展逐渐使心衰成为可以防治的疾病，心衰治疗目标是改善临床症状，提高生活质量，预防和逆转心脏重构，降低再住院率和病死率。

  心力衰竭的总体治疗原则近10年变化不大，一般治疗主要包括治疗病因及诱因，限盐限水、休息、适度运动、调节心理等，急性心衰改善症状依靠利尿、强心、扩血管，慢性心衰的标准治疗“金三角”为ACEI/ARB,β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂。但是，10多年来，沙库巴曲缬沙坦、左夕孟旦及重组人脑钠尿肽等药物的相继问世还是为心衰的药物治疗带来的新的活力和希望，并推动了各国指南的更新。下面将心衰近年的药物进展做一小结。

1、重组人脑利钠肽

  BNP是心衰的重要生化标志，可用于心衰诊断及鉴别诊断，与心衰程度、疗效、预后相关作为排除性诊断价值最大。对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊断。重组人脑利钠肽与心室肌产生的内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸序列，能够与特异性的利钠肽受体（该受体与鸟苷酸环化酶相藕联）相结合，引起了细胞内cGMP的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细血管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。

  此外重组人脑利钠肽可降低交感、RAS、醛固酮、内皮素、加压素激活，并抑制心室肌纤维化、肥厚、增生。多部指南将其作为IIa类B级推荐。

2、双效血管紧张素受体－ 脑啡肽酶抑制剂

  沙库巴曲缬沙坦具有ARB和脑啡肽酶抑制剂的作用，脑啡肽酶是一种中性内肽酶，可以降解多种内源性血管活性肽，包括利钠肽等，抑制脑啡肽可以升高这些血管活性肽的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的钠水潴留、心脏重构及血管收缩。PARADIGM－HF试验显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险降低20％，包括心源性猝死减少20％。正是基于PARADIGM－HF研究，我国和欧美心衰指南都将沙库巴曲缬沙坦作为心衰治疗I类推荐。

3、窦房结抑制剂

  伊伐布雷定是心脏窦房结起搏电流（If）的特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发出冲动的频率，从而减慢心率，其对心内传导、心肌收缩力无影响。SHIFT研究显示伊伐布雷定组患者心血管死亡和心衰恶化住院的相对风险降低18％，患者左心功能及生活质量均明显改善。对于中国患者，SHIFT研究亚组分析显示，联合伊伐布雷定治疗15个月，可使心血管死亡或心衰住院风险降低44％。OPTIMIZE研究显示联合应用伊伐布雷定可减少心血管事件及30天内因心衰再住院，同时有利于β受体阻滞剂上调剂量。因此，我国指南将伊伐布雷定作为IIa，B级推荐。

4、血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦

  EVEREST研究结果显示，该药可快速有效降低体重，并在整个研究期间维持肾功能正常，对长期病死率和心衰相关患病率无不良影响。托伐普坦克降低心衰伴低钠血症患者心血管疾病所致病死率。中国指南推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或者肾功能损害倾向的患者（IIa，B级）。

5、钙增敏剂－左西孟旦

  左西孟旦是一种钙离子增敏剂，与心肌细肌丝上肌钙蛋白 C 结合，增加TnC与Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。还可通过介导ATP敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应。其正性肌力作用独立于肾上腺素能刺激，可用于正在接受β受体阻滞剂治疗的患者。相关研究显示左西孟旦不增加细胞内钙离子浓度不引起心肌钙超载和氧耗量增加、不影响心室舒张功能、不增加患者远期死亡率。

6、改善能量代谢类药物

  心肌能量代谢障碍在心衰的发生发展中发挥一定作用。能量代谢治疗是药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，室心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性、实现其生理功能需要的一种治疗方法。曲美他嗪部分抑制脂肪酸氧化、减少氧的消耗，提高心肌细胞氧的利用，增加ATP合成。减少自由基及内皮素－1的释放，保护内皮功能，减少心肌细胞凋亡，延缓心肌重构。可改善冠心病患者的心肌缺血及其引起的细胞内酸中毒、增强线粒体活性，改善葡萄糖和非脂肪物质的利用。已有多项在标准治疗基础上联合曲美他嗪治疗心功能不全的临床随机对照研究发表，系统评价曲美他嗪改善“能量饥饿”对心功能不全患者的疗效。 在目前指南推荐药物治疗基础上，联合使用曲美他嗪能带来进一步获益。 曲美他嗪有不良作用极少的明显优势，无负性肌力、负性传导作用，也无血管扩张等作用

  欧美及我国多个学会都针对心衰制定了诊疗指南，新药的不断推出和新的循证均推动了指南的更新，临床医师在临床实践中应以指南为依据，结合具体情况，制定诊疗策略。

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