舞蹈症的临床分类和诊疗思路

舞蹈症是一种临床相对罕见的运动障碍，一般认为国人的发病率低于欧美人群[1]。患者主要表现为肢体及头部不自主舞蹈样动作，诸如转颈、耸肩、手指间断性屈伸（挤牛奶样）、摆手、伸臂。严重时可出现从一侧向另一侧快速粗大的跳跃动作，情绪激动时加重安静时减轻，睡眠时消失。可同时伴有扮鬼脸动作和肢体肌张力减低。舞蹈症可由多种不同病因引起，包括神经退行性疾病、遗传代谢性疾病、自身免疫性疾病以及其他各种影响基底节功能的损害。偏侧舞蹈症表现为局限于单侧的舞蹈样动作，常见于脑卒中、脑肿瘤等。不同基因引起的神经退行性舞蹈症，其神经病理学上也是有差异的，提示不同的发病机制[2-4]。

鉴于临床表现和病因学的异质性，舞蹈症的鉴别诊断是具有挑战性的[5,6]。特别是在神经精神疾病治疗过程中，舞蹈症状的出现很难区分是药物治疗的副作用（即迟发性运动障碍）还是神经退行性疾病的病情进展。大多数遗传性舞蹈症可以当前基因时代得到精准诊断。而诊断的准确性直接决定治疗效果：对于神经退行性舞蹈症目前主要措施是对症治疗和护理。然而，某些代谢性和药物性舞蹈症可以得到潜在的病因治疗。由于临床相对罕见，国内目前尚未形成相对规范的舞蹈症临床鉴别诊断流程和治疗方案。笔者结合自身近年来临床和病理工作经验以及国际最新研究进展撰写本文。

一、 病因分类

舞蹈病的病因是十分复杂的，概括起来主要包括遗传性舞蹈病、代谢性舞蹈病、感染性舞蹈病、自身免疫性舞蹈病以及副肿瘤性舞蹈病。

（一） 遗传性舞蹈症

根据不同的遗传方式和临床特征可以初步判断，基因诊断是金标准。

1. 常染色体显性遗传

亨廷顿病（Huntington’s Disease）

亨廷顿病由4号染色体上IT15基因内扩增的三核苷酸（CAG）重复序列所引起，正常人有11～34个三核苷酸重复序列，而亨廷顿病患者三核苷酸重复序列则延伸至37-86个。CAG重复序列的数目和发病年龄之间呈负相关。临床上主要表现为运动症状、认知障碍及神经精神症状这三个方面。其中，运动症状主要包括不自主运动（舞蹈症）和自主运动障碍（运动不协调和动作迟缓）。神经精神症状可先于运动症状出现，表现为人格改变、强迫症和抑郁症。神经病理主要为基底节变性萎缩，大脑皮层和其他皮质下结构也发生相应的病理改变[2,3]。

C9ORF72基因病（C9ORF72 Disease）

C9ORF72最初被发现是额颞叶痴呆合并肌萎缩侧索硬化最常见的责任基因，突变是由基因内六核苷酸重复扩增引起。在临床可疑亨廷顿病但IT15基因阴性的群体中，C9OFF72基因病最常见占1.95%，主要表现为肌张力障碍、舞蹈症、肌阵挛、震颤和强直。另外，有报道称舞蹈症可见于TDP43突变的肌萎缩侧索硬化症或者额颞叶痴呆患者。它们发表于C9ORF72发现之前，因此这些病例很可能就是C9OFF72基因病[5,7]。

脊髓小脑共济失调（Spinocerebellar Ataxias）

脊髓小脑共济失调（SCA）由三核苷酸重复扩增或基因常规突变引起。SCA3是最常见的亚型，可表现为帕金森样症状、肌张力障碍和舞蹈症。SCA1和SCA2偶尔表现为舞蹈症。除了典型的共济失调、痴呆和反射亢进症状，SCA17还可能表现为帕金森样症状、肌张力障碍和舞蹈病。舞蹈症和肌阵挛也可见于齿状核红核苍白球路易体萎缩症。

神经铁蛋白病（Neuroferritinopathy）

该病属于脑组织铁沉积性神经变性疾病（Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA），它由9号染色体上铁蛋白轻链基因突变引发，是NBIA中唯一常染色体显性方式遗传的亚型[8]。临床上通常40-55岁发病，表现为舞蹈症、肌张力障碍以及帕金森样症状等各种运动障碍。

亨廷顿病1型 （Huntington’s Disease-Like 1）

亨廷顿病1型是一种家族性朊蛋白病，携带PRNP基因中有不同长度的八肽重复插入。临床表现为人格改变、痴呆和舞蹈症。即使在同一个家族中，每个患者症状不尽相同[9]。

亨廷顿病2型 （Huntington’s Disease-Like 2）

亨廷顿病2型迄今仅见于具有非洲血统的家族。它属于神经棘红细胞增多症的亚型，由16号染色体上JPH3基因CTG/CAG三核苷酸重复扩增引起[10]。临床表现为类似于亨廷顿病，其发病年龄与三核苷酸重复扩增次数成反比。早期可出现性格改变和精神症状。肌张力障碍和帕金森样症状比亨廷顿病更突出。外周血涂片可见棘红细胞比例增高。

特发性基底节钙化（Idiopathic Basal Ganglia Calcification）

Fahr病，即放射学上主要累及基底神经节和小脑深部核团出现钙化的一组疾病。诊断需要排除磷酸钙代谢紊乱、线粒体病和其他先天性综合征。患者临床上可表现为出神经系统和/或精神症状。肌张力障碍、帕金森样症状、舞蹈症、共济失调、认知和行为改变。该病和某些基因有关，包括SLC20A2、PDGFRB和PDGFB基因[11]。

2. 常染色体隐性遗传

舞蹈-棘红细胞增多症（Chorea-acanthocytosis）

舞蹈-棘红细胞增多症由9号染色体上VPS3A基因突变引起，属于神经棘红细胞增多症最常见亚型（约占1/3）。成人起病，临床上主要表现为口面部不自主运动、肢体舞蹈症以及肌张力障碍、抽动症、帕金森样等锥体外系症状。构音障碍、进食困难、步态不稳、唇舌自咬伤、癫痫、痴呆和神经精神症状，以及血清肌酸激酶增高较为常见。神经病理改变主要为基底节变性萎缩，以尾状核最为明显，壳核、苍白球和黑质有不同程度的萎缩。病变部位神经元缺失明显，同时伴有星形状胶质细胞增生和小胶质细胞活化。此外，大脑皮质、丘脑、脑干和小脑也有不同程度的病变[2-4]。

肝豆状核变性（Wilson’s Disease）

肝豆状核变性由13号染色体上ATP7B基因突变引起，舞蹈症并不是常见症状。鉴于它是可治疗的疾病，可通过眼科裂隙灯检查、血清铜蓝蛋白和24小时尿铜测定等进行排除。

脑组织铁沉积性神经变性疾病（NBIA）

泛酸激酶依赖型神经退行性疾病（也称为Hallervorden-Spatz病或者NBIA1型）约占NBIA的50%，属于神经棘红细胞增多症的亚型。它是由20号染色体上PANK2基因突变引起的[1]。疾病早期核磁共振可见苍白球区长T2周边环绕低短T2信号，即“虎眼征”。临床表现为舞蹈症、认知障碍和精神行为异常。

无铜蓝蛋白血症是由3号染色体上CP基因突变引起的，表现为糖尿病、视网膜和神经系统退行性改变，包括共济失调、痴呆和舞蹈症。血清铜蓝蛋白缺失导致铁代谢障碍和体内沉积。

Friedreich共济失调（Friedreich's ataxia）

Friedreich共济失调是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由9号染色体上Frataxin基因GAA重复扩增引起，临床表现为渐进性共济失调、反射消失和构音障碍。舞蹈症相对罕见，但可能为首现症状。此外，共济失调毛细血管扩张症可能出现舞蹈症。血清甲胎蛋白、白蛋白和胆固醇异常有助于鉴别。

3. X染色体连锁遗传

McLeod综合征（McLeod Syndrome）

McLeod综合征成人起病，属于神经棘红细胞增多症的亚型[1]。它是由X染色体上XK基因突变引起，红细胞表面Kell抗原辅助蛋白Kx蛋白缺失。临床表现为舞蹈症、口周不自主运动（唇舌咬伤）、癫痫、痴呆、精神行为异常以及周围神经和心肌病变。疾病进展较为缓慢。外周血涂片可见棘红细胞比例增高。

（二） 代谢性舞蹈症

偏侧舞蹈症可见于在非酮症高血糖以及低血糖患者，核磁共振显示对侧壳核高信号，部分患者会出现双侧病变。纠正代谢异常后症状通常可消失，但个别病例舞蹈症可持续数月。对于新发的舞蹈症，应该排除甲状腺疾病和维生素B12缺乏症。甲状旁腺相关的钙离子代谢异常引发的舞蹈症可以是阵发性的。妊娠舞蹈病是由于雌激素致敏多巴胺受体所致[5]。

（三） 感染性舞蹈症

最常见的感染性舞蹈症是小舞蹈病（Sydenham’s Chorea）为急性风湿病的一种表现，多见于儿童。儿童纹状体坏死可能是病毒性或者支原体脑炎的并发症，同样可以表现为舞蹈症。在成年人中，数月内亚急性进展的认知障碍和运动症状往往提示克-雅病的可能[12]。舞蹈症也可见于HIV感染，但很少见于梅毒感染。

（四） 自身免疫性舞蹈症

基底节可能在一些系统性自身免疫性疾病中受累，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征以及抗磷脂抗体综合征。在真性红细胞增多症中，舞蹈症可能由于自身抗体或者高粘血症引起，症状往往是非对称的。乳糜泻以及抗LGI1抗体脑炎也可出现舞蹈症[13]。

（五） 副肿瘤性舞蹈症

任何亚急性或急性舞蹈症患者均需要考虑肿瘤的可能性，包括肾癌、小细胞肺癌、乳腺癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，副肿瘤相关抗体包括CRMP-5/CV2、 Hu、LGI1、Yo、GAD65和CASPR2。NMDA受体抗体也可以引起舞蹈症[14]。

二、 诊断思路

鉴于舞蹈病的病因十分庞杂，鉴别诊断往往充满挑战性。诊断思路主要根据疾病的发病年龄、遗传方式、病程演变方式、病因治疗是否有效、一些有针对性的特异检查以及相关基因检测。

（一） 发病年龄和遗传方式

除了上述的病因分类，儿童期发病的舞蹈症鉴别诊断还应该包括常染色体显性遗传（良性遗传性舞蹈病、GLUT1缺陷和PRRT2突变）；常染色体隐性遗传（苯丙酮酸尿症、戊二酸血症I型、甲基戊烯二酸尿症III型、C型尼曼皮克病、神经节苷脂沉积症、神经元核内包涵体病和异染性脑白质营养不良）；X染色体连锁遗传（Lesch-Nyhan综合症、Rett综合征和Leigh氏综合征）[5]。

（二） 病程演变方式

症状逐渐进展应考虑为遗传性或者代谢性有害物质在体内蓄积所致。阵发性舞蹈症应排除钙离子代谢异常。伴有发热时，应考虑感染性或者自身免疫性的可能。

（三）病因治疗有效

主要针对可治疗的舞蹈症，包括小舞蹈症、血糖异常引起的以及铜离子、铁离子代谢异常相关的舞蹈症。

（四）特殊检查

抗链球菌溶血素O阳性提示风湿热引起的小舞蹈病。眼科裂隙灯检查、血清铜蓝蛋白和24小时尿铜测定可排除肝豆状核变性。核磁共振“虎眼征”高度提示泛酸激酶依赖型神经退行性疾病。外周血棘红细胞增多见于神经棘红细胞增多症，包括舞蹈-棘红细胞增多症、McLeod综合征、亨廷顿病2型以及泛酸激酶依赖型神经退行性疾病。

（五）基因检测

疾病诊断的金标准。

三、 治疗方案

针对不同病因引发的舞蹈病，治疗方案和预后情况也不尽相同。

（一） 小舞蹈症（Sydenham’s Chorea）

属于感染性舞蹈症，需抗链球菌治疗以防止或减少复发及避免心肌炎、心瓣膜病的发生。青霉素1-2周为一疗程，之后给予长效青霉素肌注每月1次。由于患病期间体内有抗神经元抗体，可采用免疫治疗包括糖皮质激素、血浆置换、免疫球蛋白。

（二） 代谢性舞蹈症

苯丙酮尿症患者可采用低苯丙氨酸饮食同时补充肉碱。肝豆状核变性患者可采用低铜饮食，注意补充蛋白质、钙和锌，铜离子螯合剂青霉胺治疗有效。对于铁沉积病，铁离子螯合剂治疗有效。

（三） 自身免疫性舞蹈症

对于自身免疫性舞蹈症，激素或者免疫球蛋白治疗效果较好。即使是副肿瘤性舞蹈症，患者也可以从早期激素治疗中获益。

（四） 神经退行性舞蹈症

缺乏特异性的治疗方法。对症治疗：对于没有精神症状患者，丁苯那嗪为首选。伴有精神症状患者，可使用抗精神病药物（泰必利、奥氮平和奎硫平）。尽量避免使用三环类抗抑郁药物，有加重舞蹈症和精神症状的潜在风险；疾病修饰治疗：神经保护剂如艾地苯醌、辅酶Q10和利鲁唑，其神经保护效果尚有待证实[15,16]；中医治疗：多从风证辨证论治[17]；外科治疗：DBS风险和获益应当谨慎地权衡，治疗靶点主要为苍白球内侧部和丘脑底核等[18]；支持治疗：患者体重指数和疾病进展呈负相关，因此推荐高热量饮食。