流产物染色体异常的遗传咨询与再备孕问题

一、胎停后做胚染的意义

每天门诊上会面对大量类似病人，她们都有相同的困惑，已经正常生过一次了，怎么还胎停呢？既然已经胎停了，胚胎还做检查有什么意义呢？染色体检查后如何遗传咨询？染色体异常胎停后何时可以再备孕？下面就胚胎染色体异常引起胎停的有关困惑做一下解答。

1、正常分娩一次并不能说明夫妻双方染色体就一定是正常的，也不能说再次怀孕就不会出现染色体异常胎儿。

提到遗传因素，很多人往往会说我们夫妻都很正常，双方也没有家族史，并且我们已经生过一个正常孩子，怎么会有遗传问题呢？

事实上我们说的遗传因素并不是简单的代代相传，还包括因为环境、饮食、药物、情绪、理化等原因引起的基因突变，比如常染色体三体是早期流产中最常见的染色体异常，90%常染色体三体发生在母亲生殖细胞减数分裂时，其中75-90%发生在第一次减数分裂过程中，生殖细胞减数分裂错误率受母亲年龄的影响，这也是把35岁以上母亲做为高危因素的原因，所以就会出现夫妻双方染色体正常，但随着孕妇年龄增加胎儿非整倍体发生率明显增加。

2、胎停后胚胎染色体检查的重要性和方法选择

流产物一定要送检CNVs，排除遗传因素引起胎停。根据胚胎检查结果，同时行夫妻染色体核型和CNVs检查 ，胎儿作为先证者，父母检查针对性就会很强，与父母双方结果比对，胎停原因一目了然，如果没有先证者，查全外显子费用很高且指向不明，下次怀孕还是茫然状态。

由于遗传学的快速发展，很多临床医生对遗传诊断方法不清晰，造成误判。

二、几种遗传诊断方法

下面就目前常用的几种方法做一下简单介绍，力求明白各种方法优缺点，正确选择，联合应用，取长补短。

多年来核型分析一直被认为是确诊染色体畸变的金标准，目前仍然是一线诊断方法，可以检测出多倍体、平衡性和非平衡性易位、倒位等，但需要足够量的细胞，检测周期长，分辨率低，核型分辨率一般是10Mb，高分辨核型也只有5Mb，无法检出5Mb以下的CNVs，不能检测单亲二倍体UPD、杂合性缺失LOH。

目前用于全基因组范围检测的技术有染色体微阵列分析（CMA），该技术主要采用基因芯片，可以检测出200kb以上的染色体重复、缺失，可以检测单亲二倍体UPD、杂合性缺失LOH和非平衡性易位，但费用较高，以及所使用的芯片探针覆盖范围有限，导致部分无法检出，只能检测大于30%的嵌合体。

基因组拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq），采用二代测序技术，检测范围广，高通量，可覆盖全染色体非整倍体，大片段缺失、重复及全基因组CNVs，分辨率100Kb，可以检测超过10%的非整倍体嵌合，它的局限是无法检测三倍体和多倍体，无法检测染色体相互易位、倒位等，无法区分游离型三体和易位型三体，无法检测包括单亲二倍体UPD在内的杂合性缺失LOH，无法对单个碱基突变及小片段缺失重复导致的单基因病进行检测。

由于早期胎停最常见的染色体异常是非整倍体和染色体缺失、重复，因此目前中华医学遗传学杂志2019年第四期《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》中将CNVs做为临床对于流产物需要明确遗传病因者的一线诊断方法。

经常有人说我们夫妻双方都检查了染色体没问题，结果一看是检查的核型，单纯核型正常就说胎停不是遗传因素其证据性是远远不够的，核型跟CNVs检查分辨率相差巨大。

三、染色体检查后的遗传咨询

染色体异常分为数目和结构异常，数目异常包括整倍体和非整倍体，结构异常包括大片段缺失、重复、倒位、易位、环状染色体和双着丝粒染色体等。

染色体检查后如果是新发突变，再孕时改善配子质量，一般不会对下次妊娠造成影响，如果胚胎基因异常来源于父母，则需要有经验的遗传医生进行遗传咨询，分析计算再发风险，权衡利弊，选择合适的受孕方式。

具体咨询建议：

（1）流产组织出现三倍体或多倍体，通常是染色体分离错误所致，多属偶然，因此对父母双方一般不予干预，染色体非整倍体也多为偶然事件，早期自然流产中常染色体三体发生率约50%以上，其中13、16、18、21、22、8号染色体三体最常见，一般不需要特殊治疗，改善配子质量就可以了，不会对下次妊娠产生影响。除非有2次以上相同情况发生，就要考虑是否为罗氏易位携带者或者生殖腺嵌合。

（2）流产物染色体异常，夫妇正常，该异常为新发，再发风险比例低，改善配子质量，可正常受孕，如果之前有过染色体异常生育史，再次妊娠要产前诊断。

（3）流产物染色体异常，该异常遗传自夫妇一方，再怀孕时要做产前诊断，比如若一方为平衡易位携带者，虽然自身没有临床表现，但生育健康后代的几率非常小，仅为1/9,如果是同源罗氏易位，则不建议继续生育，夫妇一方为倒位携带者，正常后代的可能性仅为一半，怀孕后要做产前诊断。

（4）结果正常，初步排除染色体异常因素，就需要对其他可能引起胎停因素再进一步探究或者采用精密度更高的基因筛查技术进一步检测。需要说明的是由于分辨率或者目前检测技术所限，现在的结果正常并不代表染色体绝对正常，随着基因检测技术迅速发展，更多的致病基因会被发现。

四、关于再次怀孕问题

高度怀疑胚胎染色体有问题情况下建议尽快流产，如果因为拖延造成稽留流产，时间越久越要清宫，导致宫腔黏连机会越大。

胚胎组织送检CNVs，注意保护内膜尽量不损伤，流产后服生化汤促使子宫尽快复旧，这种情况下我们建议流产后1-3个月怀孕是最佳时机，即使胚胎染色体有问题，终止这次妊娠后3月内配子再出现染色体异常的几率最小，而不是建议病人等待半年或者更长时间备孕，这点尤其对于年龄偏大患者更为重要，本身卵巢功能减退，配子异常几率增加，本次妊娠虽失败，但可以增加卵巢血供，改善卵巢功能及改善胚子质量，临床上这种我们成功的例子非常多。