精子太少和无精子症有哪些遗传原因

严重少精症和无精症的遗传学原因筛查

众所周知，认识自我乃是哲学研究的最高目标。蒙田（Montaigne）写道：“世界上最重要的事情就是认识自我”。延伸说，医学上最重要的事情就是认识人体和疾病。我们对男性不育症这一常见病和多发病的认识远远不够，WHO研究发现不明原因的不育症占70%还多（图2所示）。这是由于复杂的精子生物学造成的，包括精子发生、精子成熟、精子储存、精子排放、精子获能、顶体反应、穿过透明带、精卵质膜的相互作用、精卵激活。虽然随着ICSI技术的问世，很多“不知所以然”的男性不育症就“稀里糊涂”解决了，但实际上医学界和公众对其遗传风险的担忧并未减低。

染色体和基因携带遗传信息，是构造人体的蓝图，如果异常会导致很多疾病的发生。比如我们熟知的染色体异常：21-三体-唐氏综合症；基因异常导致的纤维囊性变、地中海贫血、血友病等。染色体和基因异常也同样会导致男性不育症，随着研究的深入，已经逐渐揭开神秘面纱，本文分三个章节分别努力总结已经发现导致少、弱、畸精症的染色体和基因异常，对于精子获能、顶体反应等留待以后撰文再述。

一. 少精症/无精症的遗传学原因

（一）染色体异常通常分为数目异常和结构异常。研究发现不育男性染色体异常发生率显著高于正常生育力男性（下图5所示）。精子浓度低于5～10百万/毫升和非梗阻无精症，都应该检查染色体。临床上以性染色体异常较多见，常染色体异常较为少见。

最常见的是Klinefelter综合征，也称克氏综合征，常见核型为47，XXY，占80%～85%，嵌合体(47，XXY/46，XY)约占15%，其余为48，XXXY、49，XXXXY等。特征表现为小睾丸和无精症，少数患者可表现为严重少精症。大约50%表现为无精症的克氏综合征可以通过睾丸显微取精获得精子。考虑到克氏综合征精子的性染色体和常染色体异常的比例较正常生育人群高，必要时可考虑行PGD。不过，迄今为止，克氏综合征父亲出生的婴儿中，仅一例为克氏综合征患儿，其余染色体都正常。

次常见的是47，XYY综合征，通常身材高大，智力正常或轻度低下，生育力正常至无精子症均可发生。精液中理论含有4种类型的精子(X、Y、YY、XY)，但实际上异常核型精子比例很低，通常不超过1%，因此临床上无需做PGD或产前诊断。

比较少见的性染色体异常还包括46，XX男性，Y染色体的睾丸决定基因易位到X染色体，但不存在精子发生基因，故而无精症。其它还有环状Y染色体等，不再详述。

常染色体异常有易位、倒位、缺失、重复、插入等。1～22号常染色体间易位可致精子发生障碍，统计本中心的数据，发现2011-2013年1371例少精症（精子密度﹤5百万/毫升）发现，30例病人存在常染色体平衡相互易位，共涉及了19条常染色体（第1、2、5～17、19～22号）。8例病人（约占27%）发现1号染色体与别的染色体发生了相互易位，提示1号染色体对精子发生非常重要，在相互易位的断裂部位可能存在人类精子发生相关基因。

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（二）Y染色体微缺失 Y染色体微缺失根据在Y染色体的位置，进一步分为Y染色体近段、中段和远段，分别称为AZFa、AZFb和AZFc缺失，是男性不育症中居于第二位的遗传异常。对于严重少精症（精子浓度<5百万/毫升）与无精子症患者，推荐常规检测。文献统计临床上多达12%的非梗阻性无精症，6%的严重少弱精症有Y染色体微缺失。

通常认为AZFa、AZFb区域缺失通常导致无精症和小睾丸，并认为均无法从睾丸中获取精子。AZFc缺失的临床和睾丸组织学表型多种多样。多数病人尚有局灶性的精子发生。临床可表现为严重少精症或无精症，大约50%表现为无精子症的AZFc缺失的患者可通过睾丸外科取精法获得精子。

（三）遗传性生殖内分泌异常 男性生殖内分泌系统是由下丘脑一垂体一睾丸轴所组成，睾丸是这一轴系的核心，它有合成雄激素和生成精子的两大功能，并受下丘脑—垂体的调节。任何干扰下丘脑--垂体—睾丸轴的反馈及负反馈的因素，都会导致节内分泌激素异常，导致男性生殖功能障碍。已知这些异常疾病有雄激素不敏感综合征，先天性肾上腺皮质增生症（CAH），低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH），选择性LH/FSH缺乏等。

雄激素不敏感综合征是由于雄激素受体异常导致雄激素无法正常发挥作用，会引起性发育和精子发生异常。IHH和选择性LH/FSH缺乏是由于FSH和/或LH分泌异常，无法刺激睾丸发育和分泌雄激素。CAH（单纯男性化型）则是由于皮质醇合成酶的基因突变，导致体内过早产生大量的雄激素，大量雄激素反馈性抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制睾丸发育，通常表现为性早熟，小睾丸和无精症。

（四）先天性双（单）侧输精管缺如（CBAVD） 这是一类特殊类型的梗阻无精症，其特征是精液量少呈酸性，体检没有触及输精管，部分患者合并单侧肾脏缺如。CBAVD是纤维囊性病（CF）的轻微类型，已发现超过 2000 种基因突变和异常，比较常见的是F508 缺失以及 5T、7T 和 9T 变异，I556V 是中国男性特有的基因突变之一。限于目前还缺乏中国人群大样本的研究数据，未来可借助高通量测序的方法更为全面、有效地检测。遗传学咨询后用睾丸或附睾穿刺的精子ICSI治疗，如果夫妇双方都存在基因缺陷，考虑行PGD。其他导致梗阻无精症的还有Young氏综合征，特征是附睾梗阻合并鼻窦和呼吸道感染，认为是常染色体隐形遗传疾病。

研究认为还有众多基因参与精子发生，比如性腺发育相关基因（WT1，PRDM1），减数分裂相关基因（MLH1，IRF1，SPO11），这些基因变异也会导致无精症。南京医科大学的国家生殖医学重点实验室开展的大样本的非梗阻无精症全基因组关联研究发现了一些易感基因或区域，但这些易感基因是否在精子发生发挥重要作用有待深入研究。随着研究的进行。将会发现越来越多的少精症和无精症是由遗传异常导致。

致谢：中华医学会男科学分会《男性生殖遗传学检查专家共识》编写组。