道阻且长，行则将至：复发性卵巢癌的治疗现状与前景

卵巢癌（OC）是全球女性死于癌症的第五大最常见原因,尽管最近几年治疗方案一直持续改善，但复发率仍然很高；约有80％的患者在18个月内复发。无铂间期（PFI）的长度在复发性卵巢癌（ROC）患者的治疗中起着关键作用，并且影响患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。OC包括五个主要的组织学病理类型：高级别浆液性癌，低级别浆液性癌，透明细胞癌，子宫内膜样癌和粘液性癌。由于其显著的遗传特征，也影响着治疗方式的选择。例如，不同的亚型对化疗的敏感性有所差异：透明细胞，粘液性和低级别浆液性癌对铂类的敏感性较差，而高级别浆液性癌在一线治疗中通常对铂类敏感。在这种情况下，单独或联合化疗的分子靶向治疗显示出显著效果。本文简述治疗复发性卵巢癌的不同方法，以便根据最近的科学文献和最重要的试验概述可能的治疗方案。

1.手术的作用

二次肿瘤细胞减灭术（SCS）在复发性OC管理中的作用尚不明确。迄今为止，只有很少的前瞻性研究集中于复发性卵巢癌的手术效果，尚不清楚该方法在多大程度上提高了PFS或OS。很明显，如果可能进行完全切除，最能受益的患者是铂耐药复发患者。因为耐铂的肿瘤对全身化疗的缓解率非常低。铂耐药性复发的最常见部位是淋巴结（39％）和腹膜（33％）。如果孤立的复发位于淋巴结或腹膜，SCS的生存优势似乎更加明显。目前，接受SCS的ROC患者中OS的最强预测因素是最大程度的减瘤，残留病灶最少，最好无肉眼残留病灶,完全切除应该成为SCS的最终目标。但SCS必须严格手术适应证，否则，可能事与愿违。

2.化疗的作用

2.1. 铂敏感复发

复发后化疗方案的选择取决于最后一次含铂化疗完成时间与复发时间之间的间隔，称为无铂间期（PFI），这是铂再激发反应最重要的预测因素，也是PFS和OS最重要的预测因素。在治疗方面，以铂类为基础的化疗仍是治疗6个月后复发（铂敏感性复发）患者的主要选择。

关于靶向治疗的作用，在这种患者中已研究出两类药物：抗血管生成药（抗VEGF，抗VEGF受体）和聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂；VEGF在新血管生成中起重要作用，贝伐单抗是研究最重要的单克隆抗体。尤其是针对血管内皮生长因子（VEGF）A；2012年，OCEANS一项大型试验的结果比较了卡铂和吉西他滨联合或不联合贝伐单抗在铂敏感复发患者中的PFS改善（12.4个月vs 8.4个月），并且使用贝伐单抗治疗的RR（反应率）（78.5％vs 57,4％）， 治疗耐受性良好，最常见的副作用是高血压和蛋白尿。

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已成为治疗卵巢癌最活跃的新疗法之一，这种疗法针对的是DNA损伤修复缺陷的癌细胞。2014年，PARP抑制剂获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）监管机构批准，用于卵巢癌的维持。对于携带BRCAm（种系BRCA突变（gBRCAm）或体细胞/肿瘤BRCA突变（tBRCAm））的患者，已观察到使用PARP抑制剂的最大功效。新诊断为高级别浆液性卵巢癌的患者估计BRCA1/2突变的患病率为20–25％，对铂敏感复发性卵巢癌的患者可能更高，这些突变导致DNA损伤的同源重组修复缺陷（HRD）。PARP抑制剂在BRCA野生型癌症（BRCAwt）中也有活性，特别是在那些对“铂敏感”复发（表型BRCAness）的患者中。这一事实表明，PARP抑制剂可能具有更广泛的作用，尤其是经过广泛临床研究的PARP抑制剂奥拉帕利和尼拉帕利，已经在铂敏感性复发卵巢癌的治疗中取得了突破性的疗效。

几天前，新英格兰医学杂志的文章显示：在铂敏感复发性卵巢癌患者的临床研究中，SCS术后联合化疗与单纯化疗相比，并未延长患者的总生存期。长期以来，复发性卵巢癌的治疗棘手，应当遵循个体化治疗原则，SCS与化疗的适应证都应该严格把控，同时MDT协作也是必须的，这样才能对个体选择最恰当的治疗方法。

2.2 铂耐药性复发

在铂耐药性复发OC中，单药化疗是标准。然而遗憾的是大多数这些研究是非随机的，可能会因选择偏倚而影响结果，这就很难解释已发表结果的价值。活性最高的单一药物是紫杉醇（PTX）、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）、拓普替康和吉西他滨。抗血管生成剂在治疗的所有阶段都发挥着重要作用。贝伐单抗的原始研究表明，它既可作为单一疗法有效，也可与化学疗法联合使用。

在不同的耐药性复发卵巢癌研究中，尼拉帕利和奥拉帕利根据相关研究对不同的生物标志物表达者均显示出较好的客观缓解率。目前，不同的研究正在深入进行中。基于PD-1/PD-L1途径抑制剂的免疫疗法可能对卵巢癌治疗有效。它们可以与标准疗法联合使用，特别适合复发性和铂耐药性OC。PD-1/PD-L1途径的机制对于特定的组织学类型可能是特异的：数据表明，PD-1/PD-L1途径的阻断可能是有效的，尤其是在子宫内膜样类型的OC中。然而免疫疗法也有一些缺点。基于PD-1/PD-L1途径抑制剂的治疗可能引起一些不良反应，包括严重的结肠炎，腹泻，肺炎，疲劳，关节炎，呕吐和头痛等症状。这些还必须进行后续研究，以确认在哪些OC病例中治疗有效，以及如何选择患者并联合用药以提高患者生存率。

小 结

综上，对于复发性卵巢癌选择最合适的治疗方法取决于治疗间隔时间，肿瘤的分子特征和生物学特征，如是否存在BRCA突变或HRD（同源重组缺陷），以前的化疗方案，毒性以及肿瘤负荷等诸多因素。总之，在遵循治疗指南的同时，强调个体化治疗原则，掌握好SCS与化疗的适应证并优化治疗流程。为患者提供目前拥有的所有可能的治疗方案，以改善疗效，减少毒性，同时又兼顾生活质量。

“路虽弥，不行不至；事虽小，不做不成”，相信复发性卵巢癌这一顽疾的治疗，不久的将来，定会大有改观。