脑胶质瘤的治疗

一、手术治疗

1. 概述

脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除（maximal safe resection）,其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状;解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状,如继发性癫痫等;获得病理组织和分子病理,明确诊断;降低肿瘤负荷,为后续的综合治疗提供条件。

脑胶质瘤手术治疗方式主要分为肿瘤切除术和病理活检术。

（1）肿瘤切除术的适应证和禁忌证

①适应证：CT 或MRI 提示颅内占位;存在明显的颅内高压及脑疝征象;存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍;有明确的癫痫发作史;患者自愿接受手术。

②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者,一般状况差不能耐受手术;其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。

（2）病理活检术的适应证和禁忌证

①适应证：肿瘤位于优势半球,广泛浸润性生长或侵及双侧半球;肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位,且无法满意切除;需要鉴别病变性质。

②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者,一般状况差不能耐受手术;其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。

（3）病理活检手术方式

活检可分为立体定向或导航下活检和开颅手术活检两类。立体定向或导航下活检适用于位置更加深在的病变;而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病变。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织,有利于结果的判定。活检的诊断准确率高于影像学诊断,但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素的影响仍存在误诊率。

（4）围手术期处理

①术前处理：若术前出现明显的颅内高压症状,应及时给予脱水药物缓解颅内高压;若存在明显的脑积水,可考虑先行脑室- 腹腔分流术或脑室穿刺外引流术。

②术后处理：需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行降颅压治疗,并适当使用激素稳定患者神经功能状态;若术后出现发热,需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行化验,积极防治颅内感染;术后应常规监测电解质,积极纠正电解质紊乱;对幕上脑胶质瘤患者,术后应常规应用抗癫痫药物预防癫痫发作。

（5）新型手术辅助技术的运用

新型手术辅助技术的应用有助于手术切除程度和肿瘤边界的判定及术中功能保护。推荐：神经影像导航、功能神经影像导航（2、3 级证据） 、术中神经电生理监测技术（例如,皮质功能定位和皮质下神经传导束定位）（3 级证据）和术中MRI 实时影像神经导航（3 级证据） 。多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位可进一步提高手术的安全性,保护神经功能,有利于最大范围安全切除肿瘤（3 级证据） 。

可推荐：荧光引导的显微手术（3 级证据）和术中B 超影像实时定位。

（6）脑胶质瘤手术切除程度的判定

强烈推荐脑胶质瘤术后24 ～72 h 内复查MRI,高级别脑胶质瘤以MRI 增强、低级别脑胶质瘤以T2/FLAIR 的容积定量分析为标准,并以此影像作为判断后续治疗的疗效或肿瘤进展的基线。以此将肿瘤切除程度按切除肿瘤体积分为4 个等级：即全切除、次全切除、部分切除、活检,目前具体标准尚不统一。

2. 高级别脑胶质瘤

强烈推荐最大范围安全切除（2、3 级证据）。手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状;降低糖皮质激素药物的使用,维持较好的生存状态;降低肿瘤细胞负荷,为辅助放/ 化疗创造条件;延长生存期;获得精确的病理诊断。与单纯活检相比,尽可能地切除肿瘤是改善高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素,但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性,实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于高级别脑胶质瘤最大范围的安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一,肿瘤全切除可延长术后肿瘤复发的时间和患者的生存期（2、3 级证据）。

3. 低级别脑胶质瘤

低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%,患者的发病年龄低于高级别脑胶质瘤,常位于或靠近重要功能区,如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤,强烈推荐最大范围安全切除肿瘤（2、3 级证据）。新型手术辅助技术可以有效提高患者影像学的肿瘤全切率,减低术后永久性神经功能障碍的发生率（2、3 级证据）。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征（详见“功能区脑胶质瘤的手术治疗”部分）。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤,脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构,使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界,以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。

4. 复发脑胶质瘤

目前,复发脑胶质瘤的手术治疗获益尚缺乏高级别的循证医学证据。手术原则是最大范围安全切除。手术目的包括：获取组织学和生物学信息,确定是复发还是假性进展,减小肿瘤负荷,缓解症状,术后可进行其他治疗。新型手术辅助技术有助于实现最大范围安全切除复发脑胶质瘤。复发脑胶质瘤的手术治疗必须个体化,应该考虑患者年龄、临床功能状态、肿瘤组织学类型、初始治疗反应、复发类型（局部还是弥漫性）、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等。

5. 功能区脑胶质瘤

功能区脑胶质瘤是指根据术前MRI 显示肿瘤累及感觉运动区（中央前回、运动前区、辅助运动区和感觉区）、语言区（包括：优势半球的颞上回后部、颞中回和颞下回后部、额下回后部、额中回后部、缘上回、角回等）、顶叶视空间认知功能区和计算功能区、基底核或内囊、丘脑、距状沟视皮质等皮质及皮质下结构。功能区脑胶质瘤的手术具有其特殊的手术方式和手术技巧。

（1）手术方式

目前,对功能区脑胶质瘤患者手术时推荐采用术中唤醒配合术中脑功能定位,在提高肿瘤切除范围及切除程度的同时,可有效避免患者术后出现永久性功能障碍。

适应证：累及脑功能区的脑胶质瘤患者;对功能定位有主观配合意愿;自愿接受唤醒麻醉手术者。

除常规全身麻醉下开颅手术禁忌证外,禁忌证还应包括：患者术前出现严重的颅内高压症状或已存在脑疝,常规术前使用脱水药物后功能无改善;存在意识障碍或重度认知障碍;明确的精神病史;沟通交流障碍,存在严重的神经功能缺失或难以配合完成术中指定检测任务;麻醉师和手术医生无唤醒手术经验;患者拒绝接受唤醒麻醉手术;年龄＜18 岁（相对禁忌）,心理发育迟滞;患者不能长时间耐受固定体位。

（2）术前评估

主要分为影像学评估、神经功能评估和术前宣教三部分内容。

①术前影像学评估：强烈推荐MRI T1、T2、T2-FLAIR、T1 增强、任务态血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、DTI、3D-T1WI;推荐MRS、静息态功能磁共振成像（Rs-fMRI）、PWI。T1、T2、T2-FLAIR、T1 增强：可确定病变范围、水肿及恶性程度。肿瘤侵袭区域和功能区的距离与患者的功能状态相关。当肿瘤距离手运动区皮质＜6 mm 时,肿瘤易造成患者术前肌力损伤［56］ 。BOLD -fMRI 技术常用于对患者四肢运动功能区及语言功能区的定位（3 级证据）,但当肿瘤临近功能区（如肿瘤距离手运动区皮质＜4 mm 时）,其定位准确效度会受肿瘤的影响而下降（3 级证据） ,因此需谨慎对待定位结果。术前应用fMRI 技术对患者进行功能区定位,有利于术者在术中确定肿瘤的切除范围,有效避免患者术后出现永久性功能损伤（3 级证据）。Rs-fMRI 是一种不需要患者在检查中完成任务的成像方法（3 级证据） ,推荐将该技术作为一种补充检查手段（3 级证据）,应用于无法配合完成BOLD-fMRI 检查的患者。DTI 及纤维束追踪：强烈推荐在肿瘤侵犯脑功能区的脑胶质瘤患者中使用,可以增大肿瘤的切除范围,同时保护患者的神经功能（3 级证据）。同时,推荐在非功能区脑胶质瘤患者中广泛应用该技术,以了解肿瘤与周围神经纤维解剖结构的情况。

②术前神经功能评估：术前应用客观神经心理学量表评估患者的功能状态,为术者制定手术及术后治疗方案提供帮助。应用的量表应具备包含正常范围参考值、可重复性高等特点。

强烈推荐：Karnofsky 功能状态评分（KPS）、爱丁堡利手检查。

推荐（根据肿瘤累及的脑功能区选择）：韦氏成人测验、西部失语症检查（WAB）中文版、ABC 失语症检查、忽视测评（如线段等分划消实验等）。

可推荐：韦达（WADA）试验、中国康复研究中心失语症检查法（CRRCAE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、症状自评量表（SDL90）。

③术前癫痫评估：强烈推荐对患者的癫痫史、癫痫发作的症状、癫痫发作程度及药物控制这四方面情况客观评估。具体细则参考《国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫治疗指南1981 年版、1990 年修订版及2013 版癫痫治疗指南》。

（3）手术准备

①切口设计：根据病变的部位和功能区的位置设计切口,原则上应包含肿瘤和其累及的重要功能脑区（监测靶区）。基于以下因素综合考虑：A. 显露病变及周围功能区,利于术中监测和功能定位保护;B. 复发率高的肿瘤（如脑胶质瘤）要考虑二次手术的可能;C. 功能区分布的个体间差异性;D. 皮下动脉、静脉窦、发际线等常规需要考虑的结构因素。

②体位：常采取侧卧位或仰卧位,以头架固定。若采取仰卧,应严密注意防范术中误吸的发生。选择的体位要保证患者术中舒适,摆好体位后使用保温毯有助于减少患者唤醒后寒战以及其引起的颅内压增高等。

③麻醉方式：目前的功能区脑胶质瘤唤醒手术分为两种：术中唤醒麻醉开颅脑功能区肿瘤切除术和监护麻醉下全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术。睡眠-清醒-睡眠（AAA）麻醉模式,是目前最为常用的唤醒手术麻醉方式,是一种深度麻醉接近于全身麻醉的技术,此种技术需要喉罩、带套囊口咽气道等辅助气道工具来保持患者的气道通畅;在监护麻醉下进行的全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术,是一种使患者处于适度镇静的清醒状态下的肿瘤切除手术,其优势在于手术过程中患者一直处于自主呼吸状态,无需进行喉罩等辅助通气设备,可避免术中唤醒后因拔除喉罩诱发患者颅内压增高。

（4）术中操作

开颅过程：头架固定钉局部浸润麻醉、头皮重要神经阻滞（眶上神经、滑车上神经、耳颞神经、枕小神经、枕大神经和第三枕神经）和切口局部浸润麻醉,切口麻醉范围包括术野皮肤、皮下至骨膜、皮瓣基底部。告知麻醉医师唤醒患者,并对硬膜用2%利多卡因浸润棉片覆盖15 ～20 min。待患者唤醒且一般状况及情绪稳定后,剪开硬脑膜并四周悬吊硬脑膜（不可过度牵拉）,硬膜外彻底止血。

术中影像学技术：强烈推荐神经导航系统;推荐使用术中MRI、术中超声等。①神经导航系统：术中可根据导航棒探针的位置,确定手术切除位置及切除深度（3 级证据）。②术中MRI 技术：可以辅助术者确定肿瘤切除后残余肿瘤的体积,提高肿瘤的最终切除程度（3 级证据）。③术中超声成像：可在术中辅助判断肿瘤范围和切除程度,提供病变周围及内部的血流情况。

术中脑功能定位技术：强烈推荐直接电刺激定位功能区皮质（2、3 级证据）;推荐体感诱发电位定位中央沟;持续经颅或经皮质运动诱发电位监测运动通路的完整性;直接电刺激定位皮质和皮质下功能结构;神经导航结合术前fMRI 定位影像。

运动区监测：①运动区阳性表现为对侧肢体或面部相应部位肌肉出现不自主动作,同时可记录到肌电活动;电刺激运动前区或辅助运动区可能引起复杂运动。②运动区皮质下需要监测和保护的重要结构为锥体束。

感觉区监测：感觉区阳性表现为对侧肢体或头部脉冲式的异常感觉,多表现为麻木感;刺激感觉区有时也可引起肢体运动。

语言区监测：推荐的语言任务包括数数和图片命名。电刺激过程中,患者出现的异常表现（包括：语言中断、构音障碍、命名错误、反应迟钝、语言重复等）均提示该区域为物体命名相关语言中枢。图片材料推荐选用经过汉语语言标准化的物体图片。语言区皮质下需要监测和保护的重要结构有弓状束、上纵束、下枕额束、额斜束、下纵束等 。

切除策略：在保留重要功能结构的前提下,选择适当的手术入路尽可能切除病变。目前国际公认的切除安全范围应至少距离阳性刺激区5 mm（3 级证据）。同时注意保护正常动脉及脑表面重要引流血管。通常先切除非功能区肿瘤,然后逐步推进至重要功能区附近,切除过程持续监测患者的功能状态,若怀疑存在皮质下重要通路,可即时进行皮质下电刺激,以确定重要皮质下功能结构并予以保护。切除病变后,可应用术中MRI 扫描、术中超声或荧光造影等技术观察病变有无残留。

（5）术后评估及预后

强烈推荐术后24 ～72 h 内行MRI 检查,高级别脑胶质瘤以MRI 增强、低级别脑胶质瘤以T2/ FLAIR 的容积定量分析为标准,评价肿瘤的切除程度。推荐分别在术后1 ～3 d、1 个月、3 个月、6 个月评价患者的KPS 评分、语言功能、运动功能及生活质量等。评价过程推荐采用神经影像与行为量表相结合的方式。

应用唤醒手术直接皮质及皮质下电刺激技术定位和保护功能区,可显著降低患者术后永久性神经功能障碍的发生率,术后暂时性神经功能障碍多可在3 个月内恢复（3 级证据）。

6. 合并癫痫症状的脑胶质瘤

（1）手术治疗控制脑胶质瘤相关癫痫

脑胶质瘤全切除优于次全切除对术后癫痫的控制（1 级证据）。脑胶质瘤全切除后大部分脑胶质瘤相关癫痫患者能达到无癫痫发作,在安全可行的情况下,尽可能做到最大程度切除病变,以利于术后癫痫控制（2 级证据） 。术前有继发性癫痫大发作及肿瘤有钙化的胶质瘤患者,术后癫痫预后更好（3 级证据）。与单纯病变切除相比,应用癫痫外科手术技术可以提高术后癫痫的控制率,特别是颞叶胶质瘤相关癫痫的患者,行肿瘤切除联合钩回、杏仁核选择性切除和（或）颞叶前部皮质切除后,更利于脑胶质瘤相关癫痫的控制（2 级证据）。但是否保留海马结构,需结合患者对记忆以及学习能力的实际需求酌情考量。

脑胶质瘤引起的癫痫发作风险与肿瘤累及的脑区有关（2 级证据）。功能区脑胶质瘤的手术切除范围相对有限,术后癫痫发生率也相对较高,应充分利用现有技术,在保护脑功能的前提下,尽可能多地切除肿瘤,以减少术后癫痫发作（3 级证据）。

对于慢性癫痫相关性脑胶质瘤患者,建议酌情采用术中皮质脑电图（ECoG）或深部脑电（SEEG）监测,指导癫痫灶切除范围,以改善患者的癫痫预后,提高长期癫痫治愈率（1、2 级证据）。

（2）术中癫痫的控制

累及脑功能区的脑胶质瘤,在术中电刺激功能区定位时,存在一定的癫痫发作风险（2、4 级证据）,当术中脑电监测或症状观察提示患者出现癫痫发作时,用冰林格氏液或冰生理盐水冲洗局部,可控制大部分癫痫发作（2 级证据）。仍有癫痫持续发作者可以应用抗癫痫药物、镇静药物或者肌松药物终止发作（4 级证据）。

（3）难治性脑胶质瘤相关癫痫的手术治疗应用抗癫痫药物过程中出现癫痫复发或加重常提示肿瘤进展（2 级证据）,脑胶质瘤术后无癫痫发作较长时间后再次出现癫痫发作,可能提示肿瘤复发（2 级证据）。脑胶质瘤复发伴频繁的药物难治性癫痫发作时,综合患者情况,可以手术治疗。无复发的术后脑胶质瘤伴频繁癫痫发作,可按照药物难治性癫痫进行全面评价,对于药物难治性脑胶质瘤相关癫痫且明显影响生活质量的患者,可考虑手术（3 级证据）。

二、放射治疗

放射治疗通常是在明确肿瘤病理后,采用6 ～10 mV直线加速器,常规分次,择机进行,立体定向放疗（SRT）不适用于脑胶质瘤的初次治疗。

1. 高级别脑胶质瘤

手术是基础治疗,放/ 化疗等是不可或缺的重要治疗手段,高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益（1 级证据）。

（1）放疗时机

高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关,术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期,强烈推荐术后尽早（手术后2 ～6 周）开始放疗（2 级证据）。

（2）放疗技术

推荐采用三维适形（3D-CRT） 或适形调强技术（IMRT）,常规分次治疗。适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护,缩小不必要的照射体积,降低晚期并发症的发生率（2 级证据）,放疗前图像验证（CBCT 或EPID）是放疗质控不可缺少的环节。

（3）放疗剂量

推荐放射治疗照射的总剂量为54 ～60 Gy,1.8 ～2.0 Gy/ 次,分割30 ～33 次,每日1 次,肿瘤体积较大和（或）位于重要功能区WHO Ⅲ级间变性胶质瘤,可适当降低照射总剂量（1 级证据）。尽管3D-CRT 或IMRT 具有提高靶区适形度、减少正常组织受量,最大限度地缩小照射体积,能够给予靶区更高的放疗剂量,但提高剂量后的疗效尚未得到证实,盲目提高照射总剂量或提高分次量应十分慎重。

（4）靶区确定

目前,高级别胶质瘤放疗靶区仍存争议,其焦点主要是最初的临床靶区（CTV）是否需要包括瘤周的水肿区。美国肿瘤放射治疗协会（RTOG） 推荐CTV1 需包括瘤周水肿区外2 cm 区域,给予46 Gy,缩野后CTV2需在大体肿瘤靶区（GTV）外扩2 cm,剂量增至60 Gy。2018 年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐,MRIT1 增强或T2/ FLAIR 异常信号为GTV,外扩1 ～2 cm形成WHO Ⅲ级胶质瘤的CTV,而外扩2.0 ～2.5 cm 形成GBM 的CTV。CTV 外扩3 ～5 mm 形成PTV;而T2/ FLAIR 显示的水肿区建议包括在一程的CTV1 中（46 Gy/23 f）,二程增量区（Boost：14 Gy/7f）应仅仅包括残余肿瘤或术后瘤腔外扩2. 0 cm 形成的CTV2。Ⅱ期临床试验证实,是否包括水肿区在肿瘤控制和生存期上无明显差异 ,欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）推荐的CTV 设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。

靶区勾画原则是在安全的前提下尽可能保证肿瘤达到60 Gy 的照射剂量,应参考术前、术后MRI,正确区分术后肿瘤残存与术后改变,在临床实践中,医生应根据靶区位置、体积、患者年龄、KPS 评分等因素综合考虑,灵活运用以上关于靶区设定的建议,平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。

（5）联合放化疗

放疗和TMZ 同步应用。① GBM：强烈推荐成人初次治疗者放疗联合TMZ（75 mg/ m2）同步化疗,并随后行6 个周期TMZ 辅助化疗,在放疗中和放疗后应用TMZ,显著延长患者的生存期（1 级证据）,这一协同作用在MGMT 启动子区甲基化患者中最为明显（2 级证据）。② 间变性脑胶质瘤：对于存在1p/19q 联合缺失的患者对化疗和放疗更敏感（1 级证据）,放疗联合PCV 化疗是一线治疗方案（1 级证据）,目前TMZ 对WHO Ⅲ级肿瘤的治疗初显成效（2 级证据）,而且不良反应更少。研究TMZ、放疗、1p/19q 联合缺失三者关系的2 项大型临床随机试验正在进行中,中期结果显示：对于无1p/19q 联合缺失者,放疗联合12 个周期TMZ 化疗,可显著改善患者的生存期。IDH 和TERT启动子区突变与预后密切相关,IDH 野生型伴或不伴TERT 启动子区突变患者,临床预后最差,应加强放、化疗强度,在WHO Ⅱ级胶质瘤中也同样存在此现象。

间变性胶质瘤放疗应根据患者的具体情况,包括一般状态、分子生物学标记和治疗需求等采用个体化治疗策略,治疗选择包括术后单纯放疗、放疗结合TMZ同步和（或）辅助化疗等。

2. 低级别脑胶质瘤

低级别脑胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等一直存在争议,目前通常根据患者预后风险的高低来制订治疗策略。

（1）危险因素

年龄≥40 岁、肿瘤未全切除、肿瘤体积大、术前神经功能缺损、IDH 野生型等是预后不良因素。对于肿瘤未全切除或年龄≥40 岁的患者,推荐积极行早期放疗和（或）化疗。对于年龄＜40 岁且肿瘤全切除的患者,可以选择密切观察,肿瘤进展后再进行治疗 。

（2）放疗剂量

强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45 ～54 Gy,但此剂量是否适合IDH 野生型低级别胶质瘤患者还未知,推荐分次剂量为为1. 8 ～ 2. 0 Gy（1 级证据。分次剂量超过2 Gy 会增加发生远期认知障碍的风险（2 级证据）。

（3）靶区确定

GTV 主要是根据手术前、后MRI T2/ FLAIR 异常信号区域,正确区分肿瘤残留和术后改变,推荐以GTV外扩1 ～2 cm 作为低级别胶质瘤的CTV。

3. 室管膜肿瘤

手术是室管膜肿瘤的首选治疗方法,室管膜肿瘤全切除后多数学者主张无需辅助治疗,部分切除的室管膜瘤和间变性室管膜瘤是放疗适应证（3 级证据）。而对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者,可选择化疗作为辅助治疗,但疗效尚不确定。

室管膜肿瘤术后3 周,需行全脑全脊髓MRI 和脑脊液脱落细胞学检查,无脑或脊髓肿瘤播散证据者行局部放疗,反之则推荐全脑全脊髓放疗（3 级证据）。

局部放疗：根据术前和术后MRI 确定肿瘤的局部照射范围,通常采用增强T1 像或FLAIR / T2 加权像上异常信号为GTV,CTV 为GTV 外放1 ～2 cm,每日分割1.8 ～2.0 Gy,颅内肿瘤总剂量为54.0 ～59.4 Gy,脊髓区肿瘤剂量为45 Gy,如果肿瘤位于脊髓圆锥以下时,总剂量可以提高至60 Gy。

全脑全脊髓放疗：全脑包括硬脑膜以内的区域,全脊髓上起第一颈髓、下至尾椎硬膜囊,全脑全脊髓照射总剂量为36 Gy,1.8 ～2.0 Gy/ 次。后续颅内病灶区缩野局部追加剂量至54.0 ～59.4 Gy;脊髓病灶区追加剂量至45 Gy。

4. 复发脑胶质瘤

在评估复发脑胶质瘤再次放疗的安全性时,应该充分考虑肿瘤的位置及大小。由于复发前多接受过放疗,对于复发的较小病灶回顾性研究多采用立体定向放射外科治疗（SRS）或低分割SRT 技术,而对于传统的分割放疗研究多集中在体积相对较大的复发病灶,应充分考虑脑组织的耐受性和放射性脑坏死的发生风险。放疗联合药物治疗可推荐贝伐单抗及TMZ,联合治疗能够延长部分患者的PFS 和OS。

5. 放射性脑损伤

放疗对脑组织损伤依据发生的时间和临床表现划分为3 种不同类型：急性（放疗后6 周内发生）、亚急性（放疗后6 周至6 个月发生）和晚期（放疗后数月至数年）。

（1）急性和亚急性放射性脑损伤

急性和亚急性放射性损伤可能为血管扩张、血脑屏障受损和水肿所致。急性损伤表现为颅高压征象,如恶心、呕吐、头痛和嗜睡等。通常是短暂而且可逆,应用糖皮质激素可以缓解症状。有时可以在MRI 表现出弥漫性水肿。亚急性放射性脑损伤表现为嗜睡和疲

劳,通常可在数周内自愈,必要时予以糖皮质激素类药物治疗,以控制症状。

（2）晚期放射性脑损伤

晚期放射反应常常是进行性和不可逆的,包括白质脑病、放射性坏死和其他各种病变（多为血管性病变）。放疗的总剂量、分割剂量等与白质脑病的发生直接相关。非治疗相关因素包括一些使血管性损伤易感性增加的危险因素,如糖尿病、高血压及高龄等,均可使白质脑病的发生率增加。同步化疗也是另外一个危险因素。脑胶质瘤TMZ 同步放化疗后假性进展的发生率明显增高,其本质就是早期放射性坏死。放疗最严重的晚期反应是放射性坏死,发生率约为3% ～24%。放疗后3 年是出现的高峰。放射性坏死的临床表现与肿瘤复发相似,如初始症状的再次出现,原有的神经功能障碍恶化和影像学上出现进展的、不可逆的强化病灶,其周围有相关水肿。减少放射性损伤的根本在于预防,合理规划照射总剂量、分次量及合适的靶区体积可有效减少放射性坏死的发生率。

三、药物治疗

化疗是通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法,化疗可以提高脑胶质瘤患者的PFS 及OS 。对于高级别脑胶质瘤,由于其生长及复发迅速,进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等,目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者在不同疾病阶段参加药物临床试验。

1. 基本原则

（1）肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行。

（2）术后应尽早开始化疗和足量化疗。在保证安全的基础上,采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程,可以获得最佳的治疗效果。应注意药物毒性和患者免疫力。

（3）选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗,减少耐药的发生率。

（4）根据组织病理和分子病理结果,选择合适的化疗方案。

（5）某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响,同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。

（6）积极参与有效可行的药物临床试验。

2. 高级别脑胶质瘤

（1）经典化疗方案

①Stupp 方案：在放疗期间口服TMZ 75 mg·m-2·d-1,连服42 d;间隔4 周,进入辅助化疗阶段,口服TMZ 150 ～200 mg·m-2·d-1,连用5 d,每28 天重复1 次,共用6 个周期。

②PCV 方案：甲基苄肼（PCB）60 mg·m-2 ·d-1,第8 ～ 21 天,洛莫司汀（CCNU）110 mg·m-2 ·d-1,第1 天,长春新碱（VCR）1.4 mg/ m2,第8 天,第29 天,8 周为一周期。应用于脑胶质瘤治疗中的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。

（2）间变性脑胶质瘤的化疗于间变性脑胶质瘤,推荐进行放疗加TMZ 辅助化疗（2 级证据）,放疗同步加辅助TMZ 化疗（2 级证

据） ,放疗联合PCV 化疗（2 级证据）,参加可行的临床试验（2 级证据）。

对于具有1p/19q 联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤,推荐进行放疗和PCV 方案化疗（1 级证据）,放疗加同步或者辅助TMZ 化疗（2 级证据）,或接受可行的临床试验（2 级证据）。

对于KPS ＜60 分的间变性脑胶质瘤患者,推荐进行放疗（短程放疗和常规分次放疗）（2 级证据）,对于MGMT 启动子区甲基化者,建议接受TMZ 治疗（2 级证据）,也可以采用姑息治疗（2 级证据）。

（3）GBM 的化疗（年龄≤70 岁）

对于KPS≥60 分的患者,若存在MGMT 启动子区甲基化,推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ 化疗（1 级证据）,常规放疗加同步和辅助TMZ 化疗加电场治疗（1 级证据）,或接受可行的临床试验（2 级证据）。对于MGMT 启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者,推荐进行放疗同步并辅助TMZ 化疗（1 级证据）,常规放疗加同步和辅助TMZ 化疗加电场治疗（1 级证据）,单纯标准放疗（2 级证据）,或接受可行的临床试验（2 级证据）。

对于KPS ＜60 分的患者,推荐在短程放疗的基础上,加或不加同步和辅助TMZ 化疗（2 级证据）;存在MGMT 启动子区甲基化的患者,也可单独采用TMZ化疗（2 级证据）,或姑息治疗（2 级证据）。

（4）间变性室管膜瘤的化疗

在复发手术后出现再次进展时,或全脑全脊髓播散的情况下,可采用铂类药物 、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等药物进行化疗,或接受可行的药物临床试验。

3. 低级别脑胶质瘤

目前,对于低级别脑胶质瘤的化疗尚存争议,主要包括：化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。

根据目前的循证医学证据,对于有高危因素的低级别脑胶质瘤患者,应积极考虑包括化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q 联合缺失的患者,可以优先考虑化疗,而推迟放疗的时间。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括：PCV 方案（1 级证据）［144］;TMZ 单药化疗

（2 级证据）;TMZ 同步放化疗（2 级证据）。

4. 复发脑胶质瘤

目前,尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤,强烈建议接受适当可行的临床试验,如果无合适的临床试验,可采用以下方案（2 级证据）：

（1）低级别脑胶质瘤复发后的可选方案

①放疗加辅助PCV 治疗;②放疗加TMZ 辅助治疗;③同步放化疗加TMZ 辅助治疗;④对于以往未使用过TMZ 的患者还可使用TMZ;⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗;⑥PCV 联合方案治疗 ;⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案 。

（2）间变性脑胶质瘤复发后可选方案

①TMZ ;②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗; ③ PCV 联合方案治疗; ④ 贝伐单抗 ;⑤贝伐单抗加化疗（伊利替康 ,卡莫司汀/ 洛莫司汀,TMZ,卡铂）;⑥伊利替康 ;⑦环磷酰胺 ;⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案;⑨依托泊苷 。

（3）GBM 复发后可选方案

①贝伐单抗;②贝伐单抗加化疗（伊利替康,卡莫司汀/ 洛莫司汀 ,TMZ,卡铂）;③TMZ ;④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗 ;⑤PCV 联合方案治疗;⑥环磷酰胺 ;⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。

四、电场治疗

肿瘤治疗电场（TTF）是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂发挥抗肿瘤作用的治疗方法。用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备,通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗电场。目前研究显示电场治疗安全且有效,推荐用于新发GBM（1 级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2 级证据）。

五、老年脑胶质瘤的治疗原则

目前,对老年的定义尚无统一的标准,本规范所指的老年脑胶质瘤患者是指年龄＞70 岁者。GBM 是老年脑胶质瘤最常见的病理类型,老年GBM 具有独特的分子遗传学特征,主要包括ATRX、BRAF、IDH 和TP53 突变率明显下降,PTEN 基因突变率明显增加,TP53 突变和EGFR 的扩增可能与患者的预后相关。老年GBM 患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗以及TMZ 化疗。对于KPS≥60 分的老年GBM 患者,美国2018 年NCCN 指南还推荐使用电场治疗（1 级证据）。

1. 手术治疗

手术切除肿瘤可以使老年GBM 患者得到肯定的生存获益（1 级证据）,全切除肿瘤更有利于术后功能的恢复（2 级证据）。综合老年状态评估（CGA）评价较好者,手术切除具有良好的安全性和临床获益。因此,老年脑胶质瘤患者同样推荐手术治疗,而＞80 岁的老年患者需要慎重考虑手术,术前功能较差的老年患者不推荐手术治疗。

2. 放疗和化疗

放疗和化疗等辅助治疗可以明确提高患者的OS。老年GBM 患者推荐应用短程放疗（40 Gy·15 f-1·3 w-1）联合TMZ 化疗（1 级证据）;对于KPS ＜60 分的老年GBM 患者,建议采用短程放疗;MGMT 启动子区甲基化者建议采用TMZ 单药化疗或姑息治疗。

六、弥漫性中线胶质瘤的治疗原则

弥漫性中线胶质瘤是指发生于第三脑室、丘脑、脑干等中线结构的高级别脑胶质瘤。国内目前尚无确切的流行病学数据,国外报道儿童的发病高峰在6 ～7 岁,成人在20 ～ 50 岁,没有明显的性别差异。因发病部位及浸润性生长的特点,其治疗困难,预后极差。2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准将弥漫性中线胶质瘤归为Ⅳ级。该类肿瘤包含多种病理类型,可具有任何一种已知的浸润性脑胶质瘤的组织病理学特点,在细胞形态学和基因遗传学上具有多态性和异质性,其中H3K27M 基因突变是小儿弥漫内生性脑桥胶质瘤最常见的基因改变,预示患者预后更差 。

1. 手术治疗

尽管现在对脑中线结构的解剖认识不断加深,以及神经导航和术中监测技术的不断进步,但手术切除该类肿瘤仍存在高风险,且由于肿瘤的浸润性生长导致达不到完整切除,因此手术切除肿瘤不做为常规推荐。推荐肿瘤组织活检手术,活检的目的是明确病理诊断, 依据分子病理指导综合治疗 。

2. 放疗和化疗

目前,尚无成熟的放疗和化疗方案。联合放疗能够使部分肿瘤的客观反应率提高（3 级证据）,可以参考GBM 放疗方案,可根据患者的具体情况适当调整放疗剂量。化疗可以选择使用TMZ（3 级证据）,或推荐合适的患者参加临床试验。

七、康复治疗

脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的功能和社会心理方面的障碍,日常活动和社会参与度受到限制,生活质量降低。适当的康复治疗能使大多数患者获得明显的功能进步。

1. 常见的康复问题及评估

脑胶质瘤所导致的康复问题可分为残损、活动限制和参与受限3 个层次。⑴残损：主要包括肢体肌肉无力、感觉缺失、平衡障碍、吞咽障碍、构音障碍、失语症、认知障碍和心理障碍等。肌力可用徒手肌力测试评定;感觉缺失可用Fuglmeyer 四肢感觉功能评测法评定;平衡障碍则可用Berg 平衡量表评定;吞咽障碍可用洼田饮水试验、视频吞咽造影检查评定;构音障碍可用改良Frenchay 法评定;失语症

可用波士顿诊断性失语检查法（BDAE）;认知障碍评定可用简易智力状态检查法（MMSE）、认知与精神测定量表评定;焦虑和抑郁可用汉密顿焦虑和抑郁量表评定。⑵活动限制：指上述神经残损导致患者在移动和自我照料方面的困难。可采用Barthel量表、功能独立性量表（FIM）来评定。⑶参与受限：指上述神经残损导致患者在就业、家庭生活及社会融合等方面的困难。可采用SF-36 生存质量量表评定。

2. 康复治疗

针对上述脑胶质瘤所导致的康复问题,推荐采用个体化的综合治疗方案,包括物理治疗（PT）、作业治疗（ST）、言语和吞咽治疗（ST）、认知和行为治疗、心理治疗和康复工程（2 级证据）。此外,还包括康复护理、营养支持和祖国医学等治疗方法。可采用药物治疗来管理疼痛和痉挛以及促进认知功能恢复等。推荐早期康复。中枢神经系统胶质瘤术后或其他治疗后,患者生命体征稳定后即可开始 。（1）物理治疗：以运动疗法为主,包括正确体位的摆放、关节活动度练习、肌力训练、耐力训练、神经肌肉促进技术训练、平衡及协调性训练、步态训练和呼吸训练等（3 级证据）。不推荐磁、电等物理因子的常规剂量治疗（2 级证据）。（2）作业治疗：应用与日常生活、工作有关的各种作业活动或工艺过程中的某个运动环节作为训练方式,最终以提高患者在生活自理、工作及休闲活动上的独立能力为目的的治疗方法。主要包括：维持日常生活所必需的基本作业治疗、创造价值的作业治疗、消遣性或文娱性作业治疗、教育性作业治疗及辅助支具使用训练等（3 级证据）。（3）言语及吞咽治疗：言语障碍包括失语症及构音障碍,需要根据患者言语康复评定的结果分别采用促进言语功能恢复的训练和非言语交流方式的使用训练,前者包括语音训练、听理解训练、口语表达训练等,后者包括手势语、画图、交流板、交流手册及电脑交流装置使用训练（3 级证据）。吞咽障碍治疗主要包括营养摄入途径的改变、促进吞咽功能恢复的康复训练、食物性状和进食体位的调整、吞咽康复相关的康复护理和教育4 个方面。（4）认知和行为治疗：认知障碍主要表现为注意力、记忆力、执行功能、定向力、结构和视空间功能障碍等。认知康复主要包括增强对认知缺损的认识和理解的教育、减少认知缺损所造成影响的适应性治疗及针对认知缺损的修复性治疗,其中适应性和修复性治疗时应以患者特定生活方式和工作需要为导向。规范的认知康复有助于认知功能的改善（1 级证据）。（5）心理治疗：针对脑胶质瘤患者出现的焦虑和抑郁,可通过心理干预的方法来缓解和消除（3 级证据）,对于中、重度焦虑或抑郁的患者可酌情给予抗焦虑和抑郁的药物。同时应兼顾对患者的家属、护工的心理支持和教育。（6）康复工程：对于脑胶质瘤患者的肢体无力和平衡障碍,可以通过康复工程制作各种辅助器具,达到改善患者的日常生活能力（3 级证据）。如：用佩戴踝足矫形器来改善足下垂,用宽基底的四脚杖、标准助行器或半助行器来增加支撑面,从而降低步行或站立时的跌倒风险等。（7）药物治疗：对于患者康复治疗过程中出现的肢体痉挛或疼痛、肺部及泌尿系统感染、抑郁或焦虑等症状时,酌情使用对症药物治疗很有必要。（8）祖国医学和其他康复治疗：针灸、推拿和拳操也可选择用于脑胶质瘤患者的康复。患者在手术前后、放疗或化疗期间应给予充分的营养支持和护理。

3. 康复模式

目前,推荐采用国内已广泛应用的卒中三级康复治疗体系。“一级康复”指患者早期在医院急诊室或神经外科的早期康复治疗;“二级康复”指患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗;“三级康复”指在社区或家中继续进行的康复治疗。

——摘自《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》