生酮饮食治疗丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（PDHA1基因突变）

丙酮酸脱氢酶复合物缺陷(pyruvate dehydro— genase complex，PDHc)是一种罕见的遗传病，是最常见的线粒体呼吸链能量代谢障碍性疾病之一，导致原发性乳酸酸中毒和Leigh综合征。

病因与发病机制：

丙酮酸脱氢酶复合物是连接糖酵解和三羧酸循环的枢纽，催化丙酮酸不可逆的转化为乙酰辅酶A。丙酮酸脱氢酶复合物位于线粒体基质，由六部分组成，分别是：丙酮酸脱羧酶、二氢硫辛酸转乙酰酶、二氢硫辛酸羧化酶、丙酮酸激酶和丙酮酸磷酸酶，此外还有一个X蛋白，已证实为E2、E3结合蛋白。丙酮酸磷酸酶和丙酮酸激酶通过调节丙酮酸脱氢酶的去磷酸化和磷酸化而决定丙酮酸脱氢酶复合物处于激活或失活状态。上述几种结合蛋白基因突变均可以引起丙酮酸脱氢酶复合物的缺陷，X-连锁丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）缺陷为导致丙酮酸脱氢酶复合物缺乏最常见的病因，为X连锁遗传病。

葡萄糖通过糖酵解生成丙酮酸。线粒体中的 PDHc能够催化丙酮酸氧化脱羧生成NADH和乙酰辅酶A。乙酰辅酶A通过三羧酸循环氧化降解，产生电子流。而线粒体ATP合成酶利用电子流产生的能量，促使ADP生成ATP。丙酮酸脱氢酶缺乏可导致乙酰辅酶A生成障碍，导致ATP生成不足，从而影响大脑及肌肉能量代谢需要，另一方面，乳酸在机体内大量堆积，导致高乳酸血症。从生化改变机制来分析，本病主要表现应该包括两方面，其一，能量缺乏所致神经肌肉病变；其二，酸中毒表现。

临床表现

PDHC缺陷是导致线粒体能量代谢障碍最常见的原因之一， 同时也是儿童乳酸酸中毒和早发性退行性神经变性病的最常见病因。脑内乙酰辅酶A 几乎都来源于丙酮酸，所以PDHC的缺乏常导致多种神经系统损害。按照Robinson等提出的标准,患者的临床表现可分为三级,Ⅰ级:病人出生后早期即患有严重的乳酸血症, PDHC活性极低,男性患儿多于胚胎时期发病,导致流产、死胎、先天性纹状体发育不全、 缺氧缺血性脑病，常于新生儿早期死于乳酸酸中毒。Ⅱ级：乳酸血症较Ⅰ级轻，出生时正常，智力运动及体格发育落后，患儿多于婴儿期死亡，少数存活到十几岁。Ⅲ级：患者乳酸血症较轻，PDHC残存活性多高于20%。E3BP缺乏患者在神经病理检查中最常见的表现是Leigh综合征,胼胝体变薄或缺失、基底节对称性坏死性病变；同时E3BP缺乏的病人PDHC酶的残存活性相对较高。

PDHA1 缺乏症的临床表现

PDHA1缺陷是丙酮酸脱氢酶缺乏症最常见的原因。PDHA1基因缺陷导致的丙酮酸脱氢酶复合物活性下降，三羧酸循环中丙酮酸代谢障碍，能量合成不足，引起乳酸酸中毒、神经肌肉损害等一系列复杂的临床表现，其中部分患者表现为Leigh综合征。

由于PDHA1的丝氨酸位点对于整个PDHC酶活性的调节都有重要的作用，所以发生于这个亚单位的突变最多。E1a 亚单位缺乏的临床表现在不同的年龄段有一定的差异。在新生儿期患者主要表现为乳酸酸中毒和脑发育不全。严重的新生儿期表现常提示重要的蛋白调节区的异常。一些婴儿期起病的患者在5岁之前发展成为Leigh综合征,表现为发育迟缓、惊厥、间歇性无力、共济失调、脑性瘫痪等，进行性神经系统病变，并伴有基底节和脑干损害。少数患者起病时较轻，在给予高碳水化合物饮食后出现间歇性的短暂的共济失调，缓慢进展，数年后逐渐发展为Leigh综合征。

PDHA1缺陷为X连锁遗传性疾病,患者总体男女数量基本相等,但是临床表现差异显著,考虑与生化缺陷的严重性和基因突变的特异位点有关。男性发病更早更重,表现为胎儿期死亡、新生儿乳酸酸中毒、Leigh综合征和间歇性共济失调。

女性患者的临床表现更为复杂，多发畸形较常见，如伴有前额肿块的小头畸形、宽鼻桥、鼻上翻、长人中和鼻翼搧动等。还可见到耳低位，前置肛门，手指、上臂短。合并乳酸酸中毒的女性患者预后不良。女性杂合子临床表现复杂，严重患者于胎儿期～婴儿期死亡，轻型患者终身不发病，一些严重酶缺失的女性患者仍然能够存活，主要决定于X染色体随机失活的形式。

治疗与预后

对于线粒体疾病的治疗，目前还没有令人满意的方法。对于PDHC缺陷患者,生酮饮食、硫辛酸、二氯醋酸、左旋肉碱、辅酶Q10，有一定疗效。Brown等认为对于乳酸酸中毒较轻、发育正常的男性PDHC缺乏患者,生酮饮食的治疗效果最好。 如果患者对硫辛酸有反应，可以在生酮饮食治疗的基础上辅以TPP治疗 可能会产生较好的治疗效果。二氯醋酸被认为是最有潜力降低乳酸水平的药物，能刺激糖的有氧氧化限速步骤。但是，一些学者认为尽管二氯醋酸可以通过对正常细胞酶的激活使突变细胞释放的乳酸减少，对于提高突变细胞的丙酮酸氧化意义不大。

PDHA1亚单位基因缺陷患者中对硫辛酸反应的患者预后较好,研究表明患者体内硫辛酸的浓度 与其神经系统症状的改善呈正相关 而对于硫辛酸无反应的患者预后不良.对于基因诊断明确的患者基因治疗将是值得期待的方法。

生酮饮食治疗

生酮饮食治疗是2种不同的脑能量代谢紊乱病症的首选治疗方法：葡萄糖载体蛋白1缺陷症（Glut1DS）和丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHD）。在Glut1DS中，血脑屏障的葡萄糖转运受损导致癫痫发作（各种类型），通常伴随发育迟缓和相关的运 动障碍。在 PDHD 中，丙酮酸不能代谢成乙酰辅酶A，导致线粒体疾病并伴有乳酸性酸中毒、癫痫发作和严重的脑病。在这两种疾病中，生酮饮食治疗是通过提供酮体，绕过代谢缺陷来发挥作用，酮体也可作为大脑的替代脑燃料。

我院生酮饮食治疗的患者介绍：

患者男1岁1月龄 ，体重9kg, 身高71cm

现病史：出生后3个月发现眼神发呆，双眼睑下垂，左眼较右眼明显，劳累后明显，休息后缓解。

5月龄生长发育迟缓，当时查乳酸3.8mmol/l。

2019年8月14日（9.5月龄），发作前发热，体温最高38.5℃，发热后出现：嗜睡，全身无力，双眼无神，坐不稳，抬头不稳，不会站。热退后上述症状逐减缓解，10余天症状完全缓解。住院治疗，当时乳酸高，最高6.9mmol/l，诊断“高乳酸原因待查”。

此后表现：每次上呼吸道感染，流涕，无明显发热，会出现异常表现：双眼无神，全身轻微无力，症状较轻。

运动多后容易眼睑下垂。至今尚无肢体抽搐表现。只有一次睡眠中突发左上肢快速抖动。此后未再发。

治疗经过：曾服用维生素B1、维生素B2、维生素C、维生素B12、左卡尼汀、辅酶Q10等治疗。

检查阅读：2019-10-10赛福全外显子监测： PDHA1基因突变，c.1045G>A,p.Ala349Thr，X连锁显性遗传，表型：丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症，来自母亲，是儿童原发性乳酸性酸中毒最常见原因之一，临床表现为：出生低体重，小头畸形，头窄，额叶肿块，长人中，发作性上睑下垂，眼球运动异常，宽鼻梁，喇叭状鼻孔，鼻孔前翻，肌张力尖锐，嗜睡，精神运动发育迟缓，智力障碍，癫痫发作，压力或发热后发作性共济失调，舞蹈手足徐动症，脑萎缩，基底神经节，脑干和大脑半球囊病变，胼胝体发育不全，脑室扩大，MRS中枢神经系统乳酸增加，血丙酮酸升高，血乳酸升高，脑脊液丙酮酸升高，血氨升高，尿乳酸高，尿丙酮酸高，婴儿期或儿童期起病，表现高度可变，两种重要表型，代谢型和神经型。

MRI（2019-10-18 外院）回示：右侧苍白球见异常信号，双侧基底节区异常信号影，考虑陈旧性脑腔隙、囊变灶.

EEG:2019年11月28日：正常范围脑电图

母孕出生：G1P1，母孕年龄20岁，母孕期基本正常。足月剖宫产（妊娠高血压？尿蛋白高），出生时无缺氧窒息史，出生体重3.2Kg，APgar评分不详，生后会哭，响亮，出生后20天左右轻微黄疸，持续约10天消退。

生长发育：迟缓。2-3月龄会追声、追物，3月龄会抬头，不稳，6月龄会侧翻，7月龄抬头稳、翻身，8月龄会独坐，10月龄会辅站，目前独坐稳，不会爬，会辅站，不会独站。8月龄会无意识讲“爸爸、妈妈”，目前无意识讲“爸爸、妈妈”。

治疗经过：曾服用维生素B1、维生素B2、维生素C、维生素B12、左卡尼汀、辅酶Q10等治疗。

11月25日至我院住院，计划开启生酮饮食治疗，11月26日血氨57ummol/L， 乳酸 5.2mmol/L；生酮饮食治疗前测量血糖：5.0mmol/L，血酮0.2mmol/L。

于2019年11月26日中午12点开启生酮饮食治疗，给予不禁食方案，饮食比例1.5：1的。下午15：00，生酮饮食食用3小时后，血糖5.5mmol/L，血酮1.2mmol/L。家属反映患儿睡醒后精神状态较前好转。

生酮治疗1天后至出院前：血糖波动在3.7-4.5mmol/L之间，血酮体波动在2.8-3.2mmol/L之间。患儿精神状态，运动能力，语言较生酮治疗前明显改善。

11月29日复查：血氨18ummol/L， 乳酸 2.7mmol/L。患者情况稳定予以出院，回家继续坚持生酮饮食治疗，饮食比例继续维持1.5：1，全天至少完成750kcal。三个月来院复查，血液生化指标，腹部B超，头颅MRI，脑电图等。