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肺癌的分子诊断：肺癌的分子诊断作为影像学和细胞学筛查策略的重要补充，其内容不仅包括早期诊断，还包括预后指标及靶向治疗的预测等。目前肺癌分子诊断的研究热点主要有基因突变与靶向治疗预测、miRNA、肿瘤干细胞、甲基化等；这里主要介绍肺癌分子检测新靶点。肺癌的精准治疗可用驱动肺癌产生的特定基因突变，并通过检测肿瘤基因突变进行靶向治疗。下图展示了肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中可靶向的致癌途径。

该通路图显示了非小细胞肺癌中涉及受体酪氨酸激酶信号传导、mTOR传导、氧化应激反应，增殖和细胞周期进程的关键途径成分的百分比变化。

最常见的基因突变包括：

1.EGFR基因突变：表皮生长因子受体（EGFR）最常见的突变为外显子19缺失和外显子21 L858R点突变，二者均为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的敏感性突变；而外显子20的T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药相关;

2.间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因：ALK融合基因中棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK的融合（EMLA4-ALK）为最常见类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌中，NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%；

3.K-ras突变：Ras突变是EGFR下游信号通路中最重要的分子之一。RAS能活化丝氨酸/苏氨激酶Raf,分裂原活化的蛋白激酶ERK1和ERK2，及一系列能促进细胞增殖的核蛋白。Ras基因，特别是K-ras,牵涉肺癌的生存及预后。还有其它包括ROS-1、RET、MET、HER2等相关基因。

目前，诊断包括肺癌的病理学诊断、影响学诊断及分子诊断的各种检测手段的联合，协助临床医师为肺癌患者制定更加精准的治疗方案及预后评价。

治 疗

目前，肺癌的治疗主要采取以手术为主的综合治疗，但肺癌确诊时80%的患者已经失去手术机会，外科手术只适用于I期至IIIA期非小细胞肺癌，然而仍有很高比例的肿瘤会复发，其5年总生存率从IA期83%到IIIA期仅为36%，在完全切除的II期和IIIA期非小细胞患者中，以铂类为基础的辅助化疗可提高总体生存率，对于4cm或更大的IB期病灶可能存在获益。由于外科手术及放疗技术的进步，早期肺癌的总体生存率也有所改善。对于晚期无法手术的非小细胞肺match癌，标准疗法为化疗与放疗的治疗，且联合治疗比序贯治疗更有优势。非小细胞肺癌的分子靶向治疗最初是在1990年代后期通过引入吉非替尼（EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI））而使用的。在未选择人群中，缓解率约为10%，其中在亚洲不吸烟女性患者中的缓解频率增加。与先前的经典化疗相比，另一种针对EGFR的TKI厄洛替尼与生存期延长相关。回顾性研究随后验证，在受益于EGFR TKIs的绝大多数患者中观察到了激活的EGFR突变。自此，match其它的基因改变，包括ALK重排、ROS1融合和BRAF突变导致有效靶向match疗法的发展。

靶向治疗：通过结合肿瘤基因分型技术，可以对患者进行个体化的治疗。在多中心肺癌突变协会中，在64%的肺腺癌患者中观察到了可靶向致癌的驱动程序，与未进行靶向治疗的患者相比，采用靶向治疗可明显提高生存率。

EGFR：EGFR属于受体酪氨酸激酶家族，还包括人表皮生长因子受体2（HER2）、HER3和HER4.与对EGFR TKIs敏感性相关的最常见的EGFR突变包括外显子19缺失和外显子21（L858R）的错义突变。与先前未经治疗的EGFR突变患者相比，第一代EGFR TKIs（包括吉非替尼和厄洛替尼）显示出更高的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS），与仅靶向EGFR的可逆竞争性ATP抑制剂第一代EGFR TKI相比，包括阿法替尼和达克替尼的第二代抑制剂是不可逆的抑制剂，其也靶向HER2和HER4。与吉非替尼相比，阿法替尼和达克替尼的PFS均有改善。目前靶向治疗的生存性是耐药问题，获得第一代TKI耐药的最常见原因是外显子20中的第二个EGFR突变，密码子790（T790M）突变。该突变通过位阻或酪氨酸激酶结构域对ATP的亲和力提高而影响初始EGFR TKI功效。其他抗性机制包括HER2扩增或MET，BRAF或磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3激酶催化亚基α（PIK3CA）突变，以及SCLC转化，表明需要进行进一步的分子分析来确定下一个适当的治疗。第三代EGFR TKI是原始致敏突变和T790M突变的选择性抑制剂，同时保留了野生型EGFR。这些药物与797号密码子上的半胱氨酸共价结合，克服了T790M突变带来的增强的ATP亲和力。奥西替尼是第三代EGFR TKI，对于第一代EGFR TKI继发进展后继发EGFR（T790M）突变的NSCLC患者有效，与基于铂的细胞毒疗法相比，ORR和PFS升高。

ALK ：ALK 编码在人体内功能不清楚的跨膜受体酪氨酸激酶。在ALK重排中，最常见的伴侣是棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因（EML4-ALK）。克唑替尼是ALK、MET和ROS1酪氨酸激酶的口服竞争性ATP抑制剂，具有对抗ALK融合阳性非小细胞肺癌的活性。与先前治疗和未治疗的患者相比，克唑替尼与细胞毒性治疗相比，ORRs和中位PFS均得到改善。大多数以前用克唑替尼治疗的患者都受益于第二代ALK抑制剂，包括色瑞替尼，艾乐替尼和布加替尼 。与ALK阳性NSCLC 77的一线细胞毒性治疗相比，色瑞替尼还增加了中值PFS。

ROS1 ：ROS1 编码一种受体酪氨酸激酶，当重排导致其酪氨酸激酶结构域与伴侣基因（例如CD74 82）融合时，其被组成性激活。由于ROS1和ALK的激酶结构域之间的高度同源性，用于治疗ALK阳性肿瘤的药物包括，克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼在ROS1阳性肿瘤中也显示出明显的活性。获得性ROS1重排对克唑替尼的抗性机制包括继发突变，最常见的是G2032R，野生型EGFR信号激活，KRAS和KIT突变。

其它靶点包括BRAF V600E与针对其突变的vemurafenib和dabrafenib或针对MET扩增的dabrafenib；以及其它包括HER2突变，原癌基因RET的重排（编码受体酪氨酸激酶）以及神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因1、2和3的融合体等潜在可靶向的基因突变。

免疫治疗：

目前非小细胞肺癌的免疫治疗特指免疫检查点抑制剂治疗。PD-1/PD-L1抗体为免疫检查点抑制剂的代表性“明星药物”。其机理通俗的讲：正常情况下活化的T细胞会分清“敌我”，对于人体内出现的异常癌细胞进行消灭；但是，癌细胞非常狡猾，它们会利用免疫检查点如PD-L1掩饰自己的“坏人身份”，癌细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1蛋白结合，随后T细胞会失去辨别能力，把癌细胞当作“自己人”，从而使得癌细胞躲过T细胞的攻击。到目前为止，FDA已批准4种免疫抑制剂用于非小细胞肺癌，以PD-1为靶点的纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab），以PD-L1为靶点的阿特珠单抗（Atezolizumab）和度伐鲁单抗（Durvalumab）。免疫检查点抑制剂治疗（已被批准作为其一线细胞毒性治疗进展的晚期NSCLC患者的治疗标准。与多西他赛治疗相比，在铂类细胞毒性治疗期间或之后疾病进展的转移性NSCLC患者中，与多西他赛治疗相比，用nivolumab治疗具有显着更长的中位总生存期。随后，与多西他赛治疗相比，其他ICB包括pembrolizumab 和Atezolizumab 的总生存期有所改善。

在过去的20年中，对NSCLC的生物学和治疗的理解有了巨大的进步，靶向和免疫疗法为合理设计；为具有可控毒性特征和改善生存率的治疗方案提供了新的基础。尽管长期以来人们一直认为转移性NSCLC患者的治疗是姑息性的，但持续的药物开发为越来越多的患者延长生存期提供了希望，并首次提高了治愈转移性疾病患者的可能性。此外，包括免疫疗法在内的新的治疗方式的使用，可能对患有较早发现的无法治愈的转移性疾病的患者产生更高的影响。