结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)

ENKTL是EBV相关淋巴瘤，90%以上患者的肿瘤组织中EB病毒阳性。该病在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见。在中国的NHL患者中，结外NK/T细胞淋巴瘤占所有NHL中的9%。鼻腔是最常见原发部位，是该型淋巴瘤的原型，其次为鼻咽、扁桃体和口咽等上呼吸消化道器官，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸等结外器官。NK/T细胞淋巴瘤80%～90%来源于NK细胞，10%～30%来源于细胞毒性T淋巴细胞，但目前并未发现不同细胞来源疾病在临床病理特征上存在明显差异，故命名为NK/T细胞淋巴瘤，由于绝大部分原发于结外，因此2001、2008和2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，均釆用ENKTL命名。

(1)临床特点：ENKTL初诊时年轻男性多见，B症状常见，一般状态良好，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少有远处淋巴结受侵或结外器官转移，早期占大多数(70%～90%)，Ⅲ～Ⅳ期少见，约10%～30%。IPI评分多为低危组(0～1分)。上呼吸消化道是最常见的原发部位，占80%～90%，主要为鼻腔，其次为鼻咽和扁桃体等部位，上呼吸消化道外原发仅占全部患者的10%～25%，以皮肤软组织和胃肠道最常见。

(2)病理诊断：ENKTL病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。坏死很常见，是导致漏诊的主要原因。诊断所需IHC标记物包括CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45RO、CD20、PAX5、TIA-1、granzymeB、Ki-67及EBV-EBER等。典型的ENKL免疫表型为CD2+、CD3+、CD56+、TIA-1+、granzymeB+和EBV-EBER+。EBV-EBER阴性时诊断要谨慎，如果CD56+、CD3+、细胞毒标志物均表达可以诊断ENKTL，如果CD3-、CD56-，则诊断PTCL-NOS。60%～90%的ENKTL无TCR基因重排。本病还需注意与未分化癌相鉴别，应增加CK、EMA等上皮标记物检测。PD-1、PD-L1、CD30和p53的表达与治疗和预后相关。

(3)分期：可以釆用Lugano分期系统对ENKTL患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。

(4)治疗

①ⅠE期无任何不良预后因素患者(年龄＜60岁，ECOG0～1分，LDH正常，Ⅰ期，无原发肿瘤侵犯)：建议单纯放射治疗，放疗釆用扩大受累野，根治剂量50Gy。

②ⅠE期伴有任何不良预后因素及ⅡE患者：建议放化综合治疗；放疗釆用扩大受累部位照射，根治剂量50Gy，化疗推荐含L-ASP、培门冬酶(TOG-ASP)或者吉西他滨方案。

③晚期(Ⅲ～Ⅳ)患者，倾向于使用含有L-ASP、PEG-ASP或者吉西他滨方案化疗，如SMILE方案或GDP等新方案化疗。含L-ASP或PEG-ASP方案的近期疗效优于其他方案，但Ⅲ～Ⅳ期患者预后差，即使釆用新方案化疗，中位生存期仅为8～12个月，5年总生存率仍然低于30%，优先考虑临床研究。晚期化疗达CR和PR的患者，加入放疗可能改善预后。

ENKTL不同的原发部位CTV和照射剂量是放疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关。早期患者应用大野照射和50Gy根治剂量的局部区域控制率达到90%以上，5年生存率70%～80%；如果使用小野低剂量(＜50Gy)照射，局部复发率高达50%，5年生存率仅40%～50%。国内外多项研究结果证明，放疗患者的局部区域控制率和5年无进展生存率、总生存率呈线性相关，低于50Gy会导致局部区域治疗失败风险明显增高，死亡风险也相应增加。

5.预后因素

目前NCCN指南推荐釆用的预后模型为KPI、PINK和PINK-E模型，其中KPI包括B症状、LDH升高、区域淋巴结侵犯、Ⅲ～Ⅳ期，PINK包括年龄＞60岁、远处淋巴结侵犯、Ⅲ～Ⅳ期、鼻外原发；如果PINK模型因素加上血浆EBV-DNA水平则形成PINK-E模型。

基于中国大样本数据的预后模型中，包括年龄(＞60岁和≤60岁)、ECOG评分(≥2分和0～1分)、LDH升高、AnnArbor分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)和原发肿瘤侵犯(Primarytumorinvasion，PTI)；PTI定义为任何分期情况下，原发肿瘤侵犯邻近器官或组织。

生物预后因素包括循环血EBV-DNA和Ki-67等。血浆EBV-DNA和肿瘤负荷有关，LDH增高、分期晚、B症状和IPI评分高的患者EBV-DNA浓度高。