贝伐珠单抗用法、用量-- 抗血管生成靶向治疗的肺癌 及脑转移的 研究

贝伐珠单抗用法、用量-- 抗血管生成靶向治疗的肺癌研究

贝伐珠单抗（商品名：安维汀）是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体，是罗氏旗下的全球首个可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物，通过阻断 VEGF 而抑制肿瘤的血管新生，切断肿瘤区域的供血，抑制肿瘤的生长和转移，从而产生抗肿瘤作用。

贝伐珠单抗主要通过三大方式发挥抗肿瘤作用，即现有的血管系统退化、抑制新生血管生成、抗血管通透性。由于其独特的作用机制，贝伐珠单抗不仅联合化疗药物提高疗效，还可以与多种分子靶向药物、生物免疫药物联合应用。

作为抗肿瘤血管生成的代表性药物，贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性的结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已经成为以上恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案，及卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。

2015年获批应用于晚期非小细胞肺癌，作为一线治疗方案的抗血管生成靶向药物，治疗晚期转移性非小细胞肺癌。

Ø药物配制使用方法：

有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积分别为4 ml和16 ml （25 mg/ml）。

1. 配制浓度：采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9%的氯化钠溶液（100-200ml？）稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。

2. 首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

3. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

Ø药物获批，医保采购价

该药于 2004 年首次获 FDA 批准，2005 年在欧洲获批，2010 年在中国上市用于治疗转移性结直肠癌，2015 年又被 NMPA 批准用于治疗非小细胞肺癌。

在中国的专利保护 2018 年到期。2017 年国家医保谈判使得贝伐珠单抗的价格明显下调，从每瓶（100 mg/4 ml）5210 元降为 1998 元，大大提高了可及性。随着生物类似物的陆续上市，2019年12月9日，国家药品监督管理局官方网站发布消息：国内首个贝伐珠单抗生物类似药获批上市：齐鲁贝伐珠单抗（安可达）。

2020.1山东省药品集中采购平台公示了齐鲁贝伐珠单抗（4ml:0.1g）的拟挂网价——1266元/支。

Ø贝伐在晚期肺癌治疗中的研究

1.BEYOND研究

贝伐珠单抗联合化疗在EGFR突变阳性的中国NSCLC患者中的有效性同样得到了证实。在BEYOND试验中，151例患者(贝伐珠单抗＋化疗组85例，单纯化疗组66例)行EGFR突变检测，两组患者的EGFR突变阳性率分别为27%和26%，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可以有效延长患者的中位PFS，其中EGFR突变阳性患者的中位PFS分别为12.4和7.9个月，无EGFR突变患者分别为8.3和5.6个月[24]。贝伐珠单抗联合其他化疗药物可以有效治疗EGFR突变阳性NSCLC患者，原因可能为贝伐珠单抗可有效抑制VEGF和EGFR信号通路，从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长；也可能为贝伐珠单抗可以通过改变肿瘤血管的生理学构造，从而增加药物在肿瘤组织中的摄入。

2.NEJ026研究

在2018年ASCO年会上，一项来自日本针对贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅲ期NEJ026研究显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组患者的中位PFS达到16.9个月，长于厄洛替尼单药组的13.3个月(P＝0.015 7)。验证了这一联合用药在EGFR突变阳性患者的疗效获益，且联合治疗的安全性可预期、可管理。

Ø治疗肿瘤性脑水肿的疗效

研究认为贝伐珠单抗治疗瘤旁脑水肿的疗效显著，同时贝伐珠单抗对症状性瘤旁脑水肿的脑膜瘤患者有明显临床获益，有助于改善患者生命质量和降低类固醇激素用量。Berghoff等报道了贝伐珠单抗治疗1例乳腺癌脑转移合并难治性脑水肿，患者存在神经功能下降、严重失语和肢体活动障碍等临床症状，在贝伐珠单抗应用几天后患者临床症状明显改善，类固醇激素治疗停止，2个周期贝伐珠单抗治疗后，患者临床症状显著改善，可再次独立行走，4个周期贝伐珠单抗治疗后颅脑MRI图像显示脑转移瘤和脑水肿明显缩小。

BRAIN研究显示一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准

Ø药物安全性

贝伐珠单抗在NSCLC患者中研究的安全性数据显示，在各项临床研究共计>5 000例患者中，不良事件发生率均较低。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿等。

在ECOG4599和AVAiL 2个Ⅲ期临床试验中，联合贝伐珠单抗治疗的患者在PFS、OS和ORR等方面有显著的优势，2006年8月至2008年6月，40个国家联合开展了一项多中心的临床Ⅳ期研究(SAiL研究)，用于评估贝伐珠单抗联合常规化疗方案在治疗晚期和(或)复发非鳞状NSCLC患者的安全性。该研究共纳入了2 212例患者，总体来说，≥3级的不良反应发生率较低，主要表现为血栓栓塞(8%)、高血压(6%)、鼻、肺和中枢神经系统等出血(4%)、蛋白尿(3%)和肺出血(1%)，其中与贝伐珠单抗直接相关的≥3级不良反应为肺栓塞、鼻衄、白细胞减少、发热性中性粒细胞减少和深静脉血栓形成，证实了各种标准化疗方案联合贝伐珠单抗作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案具有可控的安全性。

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