甲状腺微小乳头状癌治疗策略的思考

发表者：陈君人已读

原创甲状腺书院

引言

由中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国医师协会科普分会甲状腺科普专委会、甲状腺科学会及北京弘医医学发展基金会主办的「2018 甲状腺菁峰会」于 8 月 11～12 日在江苏南京召开。会议聚焦「甲状腺癌的精准医疗」主题，构建了一个甲状腺领域多学科交流的高端学术平台。北京协和医院李小毅教授分享了对甲状腺微小乳头状癌治疗策略的思考。

甲状腺癌的发病率增加是目前全球的一个普遍现象，其中微小乳头状癌（≤ 1 cm，PTMC）的增加占了绝大多数。北京协和医院 2014 年甲状腺癌总手术量达 2611 例，其中 PTMC 1721 例，占了 68.2%。随着 PTMC 不断增多，且其预后十分良好：20 年的疾病特异性生存率超过 99%，局部或区域复发率为 2% ~ 6%；在治疗决策时，不仅要关注治疗对生存、复发的影响，也要顾及到不同治疗选择带来的风险、以及对患者生活质量的影响。从目前情况看，对 PTMC 诊治方案的决定会很大程度上影响到整个甲状腺癌整体人群的疗效、结局。

PTMC 并不等于低危癌，手术治疗仍是不少 PTMC 患者重要的治疗方案。PTMC 明确的手术指征包括：临床发现有淋巴结转移（cN1）的患者；即便无临床发现淋巴结转移（cN0）的患者、但存在以下情况者、仍属高危 PTMC，应行手术：肿瘤靠近重要结构，或为恶性程度高的乳头状癌亚型。手术方案中，对于腺体切除，前者应采取全切或近全切除术；而没有腺体外侵犯、cN0 的 PTMC 患者，若手术采取患侧腺叶切除即可，除非有明确的对侧腺叶的切除指征。在淋巴结清扫时，对临床上有明显淋巴结转移的患者，治疗性中央区、侧颈区淋巴结清扫可改善预后，因此各指南均建议施行；而对临床未发现淋巴结转移的 PTMC（cN0）是否行中央区淋巴结清扫（预防性清扫）一直存在争议，虽然预防性清扫不能改善疾病特异性生存，但考虑到再手术的风险、以及预防性清扫结果可能改变疾病分期、影响后续治疗方案，因此预防性清扫仍有价值，中国指南（2012）建议行患侧中央区淋巴结清扫。

虽然对于上述 PTMC 患者诊治方案较明确，但是临床中仍存在一些问题，例如：临床中如何确认 cN1、以确定手术指征及安排恰当的手术方式？如何实施 FNA？是否仍旧对于 1 cm 以下的结节不做 FNA，但是这样如何避免手术患者最终手术病理为非恶性病变的结果？如何采用如基因检测等辅助诊断手段、实现精细化诊治的目标…？

对于低危的 PTMC 患者，更重要、更困难的决策是不手术、观察随诊。美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA）2015 版指南调整了怀疑恶性结节进行 FNA 的标准，由原来的 ≥ 0.5 cm 变为 ≥ 1 cm，而且认为低危 PTMC 严密监测也是一种治疗选择。这样的改变，可能导致临床中很多 PTMC 均不穿刺、也多不会进行手术治疗…此指南推出后，引发了全球争议浪潮。该指南对 PTMC 诊治方案的更新，主要基于两项日本前瞻性研究（Ito 和 Sugitani），其中 Yasuhiro Ito 教授等人 2014 年发表于 Thyroid 的 1235 例患者的研究中，在不手术的密切观察下，仅不到 5% 患者在 5 年内超声发现肿瘤增大（＞3 mm），10 年内仅 8%；临床发现、确认的淋巴结转移的比例在 5 年和 10 年内仅为 1.7% 和 3.8%；所有先观察、后延迟手术者共 191 例（15.5%），平均随访 75 个月后，无死亡和远处转移，仅 1 例复发。因此研究者认为，「推迟治疗」并未影响患者的预后结局，所有患者良好的临床预后是由于肿瘤的惰性特征所致。这两项研究体现了低危 PTMC 在较长时间内的自然发展过程，并提供了支持低危 PTMC 观察的直接证据：低危 PTMC 发展很缓慢，并且生存预后良好。

客观数据同样为 PTMC 随诊及非手术治疗提供了重要依据，提示 PTMC 可能是一种「惰性」、可伴随终生的疾病。多项尸检研究发现，PTMC 在尸检人群中比例为 5.3% ~ 8.6%，而日本一项纳入 1096 例人群的研究结果表明该比例可高达 17.9%。由此可推断，人群中可能有 10% ~ 20% 存在伴随终生、不被发现的隐匿 PTMC，这些病灶并不会对人体产生威胁。而韩国近 20 年的流行病学资料显示甲状腺乳头状癌发病率明显增高（主要为 PTMC 的明显增高）、而死亡率无变化的情况也表明：早诊、早治 PTMC 似乎并无益处。

目前医、患仍对 PTMC 的随诊抱有不少的担心。首先要明确这样的治疗选择只是针对低危的 PTMC 患者（满足下列条件：肿瘤不靠近气管或喉返神经、无临床发现的淋巴结转移、活检显示不是恶性程度高的乳头状癌亚型、患者知情同意）。即便如此，决定是否只需随访时，仍要考虑以下 2 个重要问题：1、肿瘤是否存在局部侵犯风险；2、肿瘤是否存在局部转移或远处转移风险。经过筛选、拟观察的 PTMC，因肿瘤小、不位于重要结构旁，在严密地观察下可不必担心局部侵犯的威胁（如下图，这种局部侵犯的评估完全可以通过超声进行），主要问题是转移。远处转移虽然严重，但所幸的是在 PTMC 中比例很低；而 PTMC 的淋巴结转移率可达 20% ~ 40%，目前最有效的检查手段——超声检查只能发现约 20% ~ 31% 的患者可能有淋巴结转移，所以，即便临床没有怀疑淋巴结转移的 PTMC（cN0）仍无法准确排除淋巴结转移的情况，从而使医患都难以接受观察的选择。

较合理的做法是，区分临床中「低危」和「高危」淋巴结转移风险的病人，以区别对待。PTMC 淋巴转移的危险因素包括：大小、年龄、病灶、腺外侵犯、基因等，其中大小和年龄是淋巴结转移最重要的两个危险因素。中老年患者（≥ 40 岁）淋巴结转移率相对低、转移风险小，尤其是 ≥ 60 岁的患者；而小于 0.5 cm 的低危 PTMC 治疗后肿瘤复发率明显降低，而大于 2 cm 的 PTC 肿瘤特异性生存率更差。

进一步地分析、思考，不禁要问 cN0pN1 的情况到底有多大的临床意义？一些小的、少量转移的淋巴结仍有可能是「长期静止」的惰性病灶吗？在常规尸检中，隐匿性甲状腺癌患者中有 10% 出现淋巴结转移。另外另一组数据显示，欧美国家的中央区淋巴结清扫比例较低（20% 左右），发现的淋巴结转移率也较低（不到 5%），但复发率和再手术率依旧很小（7 年时分别为 0.6%、1.5%），与东亚地区高淋巴结清扫率（约 90%）、高淋巴结转移率（约 35%）患者的预后相似（5 年、10 年的复发率分别为：3.2%、4.6%）。似乎欧美国家作者「漏扫」的 cN0pN1 淋巴结「并未产生临床威胁」。来自 ATA 的文献荟萃提示，真正「危险」的，很可能是那些淋巴结转移数目较多的 PTMC：在 pN1 病人中，若是 cN0 的 PTMC 复发率在 2% 左右，若病理淋巴结转移 < 5 个时复发率为 4%，但病理淋巴结转移 > 5 个时复发率则提高至 19%。因此，ATA 指南指出淋巴结转移个数是影响甲状腺癌复发的重要因素（区分复发风险是以 5 个淋巴结转移为界）。与前文的研究类似，年龄、肿瘤大小是大量（> 5 个）淋巴结转移的重要的因素：≥ 60 岁 PTMC 大量淋巴结转移率为 1.06%，明显低于 < 40 岁患者的 11.85%，而在 cN0 PTMC 中，大量淋巴结转移率为 0。这两个研究均显示：≥ 60 岁的 PTMC 大量淋巴结转移率与 Ito 观察研究中临床证实的 ≥ 60 岁 PTMC 淋巴结转移率（0.4%）非常接近，所以是否提示：观察中进展的淋巴结转移很可能是 cN0pN1 中大量淋巴结转移的患者？而若一个 ≥ 60 岁 PTMC 仍处于 cN0 状态，其很可能就是一个不进展的、惰性病变…因此，对于临床未发现淋巴结转移的 60 岁以上低危 PTMC 患者，尤其是肿瘤直径 ≤ 0.5 cm 时，其大量淋巴结转移率低，风险很小，可以随访、不手术干预。

在对预后很好的 PTMC 进行治疗决策时，还应该考虑手术治疗可能带来的风险。新近的研究显示：在低危 PTMC 中，观察组和立即手术组的生存、复发结局相似，而立即手术组的暂时性和永久性声带麻痹、一过性和永久性甲旁减的发生率分别是 4.1% 和 0.2%、16.7% 和 1.6%，明显高于观察组的 0.6% 和 0%、2.8% 和 0.08%（p <0.0001）；左甲状腺素的用药比例、术后血肿、颈部瘢痕的发病率两组亦有非常显著的差别（66.1% vs 20.7%，0.5% vs 0，8.0% vs 100%，P < 0.05）。所以作者建议低危 PTMC 患者的最佳治疗选择是观察。

但是，目前在临床中对于低危 PTMC 患者实施观察，还存在相当多值得考虑的因素，包括：

1、临床因素：是否有规范的临床和影像学检查，以避免将淋巴结转移阳性误判为阴性？

2、患者依从性：是否具备良好的医患关系和依从性？

3、医疗团队：团队是否具有较高水平的多学科协作以及完善的随访体系？

4、伦理：是否有相关的知情同意书签署和法律支持？

5、价值医学：是否能在保证治疗结局的同时，给予医疗、心理辅导，从而提高患者生活质量？

此外，如射频消融治疗等治疗方法是甲状腺疾病治疗中的一个热点、有争议的话题。虽然，已经有少量研究探讨了低危 PTMC 射频消融治疗的近期效果，但是我们仍要十分审慎地开展这样的研究。目前已有的研究表明低危 PTMC 随诊的中长期临床结局较好（很低的病灶增大、淋巴结转移率），射频消融治疗能取得更好的临床结局吗？它是否只是一种「心理治疗」？抑或这种恶性肿瘤的局部治疗仍是违反肿瘤治疗原则的治疗手段？会带来更多的问题和麻烦？因此，在没有高质量研究数据肯定前，不应该对初治的 PTC 病灶采用射频消融治疗。目前，它仅是复发甲状腺癌的补充治疗手段。

综上所述，对于甲状腺微小乳头状癌，有手术指征者应给予合理、精确的诊治方案；低危者应认真评估、区分不同的淋巴结转移风险，同时还应结合现有的医疗条件、患者意愿，决定其治疗策略。