银屑病的生物制剂治疗之--白介素家族IL-17与依奇珠单抗

银屑病的病因及发病机制目前尚不完全清楚，可能涉及遗传、免疫、环境等多种因素。目前的研究认为，银屑病的发生，是以T淋巴细胞介导为主、多种免疫细胞共同参与的免疫反应的过程，最终结果是引起了角质形成细胞的过度增殖以及关节滑膜细胞与软骨细胞的炎症发生。

总而言之，银屑病患者的免疫系统存在异常表现。研究发现，TNF-α激活了树突状细胞，后者释放了细胞因子IL-23和IL-12来活化Th17等细胞，导致炎症因子IL-17、IFN-γ和IL-22生成。其中，IL-17再驱动表皮角化细胞，放大炎症反应。IL-17A是IL-17家族中主要的炎性介质，主要由Th17细胞产生，其他细胞包括CD8⁺T细胞、γδT细胞、NK细胞等也表达IL-17A。由此可见，白介素家族IL-17在银屑病的炎症反应中发挥着重要的作用。因为IL-17处于银屑病发病机制的下游环节，因此针对抑制IL-17的生物制剂对银屑病的特异性更好，相应的不良反应也更可控。

依奇珠单抗（Ixekizumab）是抑制IL-17A的生物制剂，是人源化的IgG4单克隆抗体。lgG4的Fc片段诱导CDC或ADCC能力较差，细胞毒性少。另，依奇珠单抗的分子解离常数为1.8pM，因此，较小剂量的依奇珠单抗凭借更高的分子亲和力，即可强效抑制IL-17A，且持续结合，不易脱落。对于斑块型银屑病患者，依奇珠单抗的皮下注射初始剂量为160mg；在第2，4，6，8，10和12周时，剂量为80mg；维持剂量为80mg，每月注射1次即可。

临床试验结果中，依奇珠单抗显示了非常好的疗效：

(1)在第1周时，患者即可见与对照组相比有显著差异的皮损改善，第2周时，50%的患者可获得PASI50（即PASI评分下降50%），起效非常迅速。

*注：PASI评分为银屑病皮损面积和严重程度指数，分数越高越严重。(2)在第12周时，依奇珠单抗可使约90%的患者获得PASI75，70%患者获得PASI90，40%患者获得PASI100。

(3)迅速起效的同时，依奇珠单抗的疗效持续而稳定，随访4年时，几乎所有（98%）的患者都获得了PASI75（即PASI评分下降75%），88%的患者获得PASI90（即PASI评分下降90%），67%的患者获得PASI100（即皮损完全清除）

(4)依奇珠单抗不但能保持患者皮肤清洁，而且能改善皮肤瘙痒、疼痛等症状。80~90%皮肤清洁的患者可以不再有瘙痒、疼痛等症状，而且从用药第1周开始，即可感觉瘙痒减轻。

(5)安全性方面，依奇珠单抗组发生的AE（药品不良事件）、因AE导致中断治疗和严重AE的总体发生率都与安慰剂组相似，无显著性差异；最常见的注射部位不良反应是轻度至中度不良反应，很少有患者由于注射部位不良反应而停药。首次发生注射部位不良反应中位时间为2周。治疗2周后，注射部位不良反应的发生率下降。同时，在临床研究中未观察到持续接受治疗5年的患者有新的安全性事件。