多学科联合治疗晚期肝癌完全缓解1例报道

发表者：黎功人已读

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，早期不易被发现，确诊时多数患者已属晚期，无法手术切除。对于此类患者，目前世界权威治疗指南多推荐靶向药物或免疫药物的单药治疗，多学科联合治疗因缺乏足够临床试验数据，很少被提及。我院一直致力于探索开展肝癌多学科联合诊疗模式，在晚期肝癌多学科联合治疗方面积累了一定经验，下面汇报1例我院多学科MDT治疗晚期肝癌患者获得临床缓解的病例。

晚期肝癌，无法手术切除，应如何治疗？

患者男性，67岁，2018年11月因“上腹部饱胀不适1月”就诊我院肝胆外科，影像检查提示：肝脏实质多发结节，弥漫分布于左肝及右肝，增强扫描呈“快进快出”表现；门静脉右支及主干充盈缺损，考虑癌栓形成。AFP 65352ng/ml。患者既往无肝炎病史，入院诊断：原发性肝癌合并门静脉癌栓。肝癌患者一旦合并门脉癌栓，通常无法手术切除，同时病情发展迅速，如不积极治疗，自然中位生存时间仅为2.7个月。该患者就诊时BCLC分期为C期，根据NCCN、ESMO、EASL、AASLD、JSH等多个肝癌治疗指南推荐，针对该期患者仅给予靶向药物或PD-1抑制剂单药治疗。

红色箭头所指为放疗前门静脉癌栓区域（2018-12）

放疗治疗门静脉癌栓，于“无形”中显“真功”

患者入院后，经清华长庚医院肝胆胰肿瘤MDT团队讨论后，决定针对该患者先行动脉灌注化疗控制肝内病灶，继而针对门静脉癌栓行放射治疗，后续行靶向药物或靶向药物联合PD-1抑制剂的系统治疗。患者首先于2018年12月，行1次动脉灌注化疗，之后，根据我国推出的《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》中的推荐，我们为患者进行了针对门静脉癌栓的放射治疗，放疗剂量为200cGy*25F。放疗后，推荐患者用靶向药物仑伐替尼及PD-1抑制剂进行联合治疗，患者由于担心双药联合副作用大拒绝使用PD-1抑制剂，故给予患者口服靶向药物仑伐替尼（12mg，一天一次）。经过上述多学科联合治疗，患者病情逐渐得到控制，肝内的肿瘤逐渐缩小，门静脉癌栓得到控制，AFP进行性降低，从开始的65352ng/ml降到了2个月后的19908ng/ml，又降到了3个月后的4220ng/ml。

患者目前肝脏图像（2020-03），门静脉癌栓范围缩小，侧支循环形成（红色箭头所指）。

放疗联合抗血管生成靶向药物，胃肠道副作用需要警惕！

就在我们万分欣喜于患者的病情逐渐得到控制时，不幸的事情发生了。患者从2019年3月开始，出现了难以忍受的胃部疼痛，需要用最强效的止疼药物才能缓解，胃镜检查提示，患者的胃小弯处出现了4×5cm的巨大溃疡。由于仑伐替尼在III期临床试验中报道出现3级以上出血发生率为5.1%，胃肠穿孔发生率为1.9%。因此，我们考虑患者胃部溃疡的出现与使用靶向药物以及之前采取的放射治疗这些综合因素有关，于是，我们不得不停止使用靶向药物，集中全力治疗胃溃疡，防止胃部穿孔的出现。经历了2个月的针对于胃部溃疡的系统治疗，患者的症状得到极大缓解，溃疡完全愈合，而患者所付出的代价则是AFP再次攀升到了12952 ng/ml。

左侧图片为2019年3月患者胃镜图像，黑框范围为胃部溃疡区域；

右侧图片为2019年5月患者胃镜图像，胃部溃疡愈合（黑框范围）。

靶向药物再挑战，减量使用，“有效”的同时保证了“安全”

是继续使用原有的靶向药物，还是更换治疗方案防止副作用的再次出现？如果不用，面对患者肿瘤的再次进展我们该如何应对？如果继续使用，患者再次出现胃部溃疡又该怎样应对？经过与消化内科专家的会诊讨论，我们做出最终决定：继续使用原药物，但是减量至8mg，同时持续使用保护胃粘膜的药物并且密切监测患者胃部症状，如出现异常，及时停抗肿瘤药。就这样，患者再次恢复原有的抗肿瘤治疗。而效果正如我们所料，患者的AFP再次下降，2019年7月，341ng/ml，8月 235 ng/ml，9月 196 ng/ml，10月 180 ng/ml。随着仑伐替尼的减量，患者未再次出现胃部的严重不良反应。这期间，患者肝内病灶处于持续稳定状态，没有新发病灶，门静脉癌栓的范围进一步缩小。

胜利天平的彻底倾斜，见证了PD-1的“神奇”

此时，我们与肿瘤的抗争取得了阶段性胜利，但是，细心的人不难发现，从2019年8月到2019年10月整整2个月间，患者的AFP达到了一个平台期，没有继续明显下降，这种情况下，是否意味着靶向药物即将耐药，患者的疾病在处于一段时间稳定后，会不会再次进展？按照我们以往的经验，这种可能性是存在的。新的课题摆在了我们面前：要不要调整治疗方案？是不是应该加入新的抗肿瘤药物为靶向药物助力，进一步控制肿瘤进展？于是，我们再次向患者推荐了另一类抗肿瘤药物——PD-1抑制剂。根据现有研究，靶向药物与PD-1抑制剂联合会有更高的客观缓解率和疾病控制率。之所以是“再次”推荐，主要是因为在此之前，我们不止一次向患者提到这类药物，但是患者担心自己的身体无法耐受，再次出现不良反应，加之仑伐替尼单药一直效果很好，所以一直拒绝使用PD-1抑制剂。而这一次当我们再一次提到这类药物，并且向患者提出了我们所担心的问题后，患者终于同意选择使用PD-1抑制剂。

就这样，从2019年10月开始，患者开始使用PD-1抑制剂——卡瑞利珠单抗，这是我国自主研发的免疫检查点抑制剂，该药是目前在中国唯一获批肝癌适应症的PD-1抑制剂，临床研究显示，该药物二线单药治疗肝癌的ORR为14.7%，1年OS率为55.9%。在使用PD-1抑制剂的同时，患者继续使用仑伐替尼进行维持治疗。加入PD-1抑制剂后，患者的治疗效果出奇地好，使用2个月后，患者AFP的数值降到了3.48ng/ml（正常值0-20ng/ml），如此疗效也令我们无比振奋。

免疫治疗是一柄“双刃剑”，“杀敌”同时更要“自保”

然而，在与肿瘤的抗争中，永远充满了曲折与坎坷，患者的身体再次拉响了警报。就在患者使用了4次卡瑞利珠单抗（每2周一次）后，突然出现疲劳乏力，其持续性加重，甚至无法自行爬楼梯到二楼。同时，我们例行监测的肌钙蛋白也显示，这项指标从正常水平升高至异常。肌钙蛋白存在于心肌细胞中，是由肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白C（cTnC）三种亚单位组成的络合物，它的升高，往往提示心肌细胞的受损。

肌钙蛋白变化趋势，红色标记表示数值超过正常范围。

免疫治疗相关的心脏毒性，多发生在免疫治疗1-2周期后，发生率不超过1%。其症状具有非特异性，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、心衰、ECG发现的传导阻滞等，超声心动图可表现为传导异常和射血分数的下降，实验室检查可表现为心肌酶、BNP等的异常，患者在使用免疫治疗后，如出现上述临床症状和检验、检查结果的异常，在除外冠状动脉阻塞性病变后，往往可考虑该诊断，增强心脏核磁检查、心内膜活检可进一步明确诊断。治疗主要以糖皮质激素治疗为主，同时终止免疫治疗，必要时可考虑加入免疫抑制药物（如英夫利昔单抗）。

看到患者的化验指标和临床表现后，放疗科黎功教授根据经验认为首先考虑为免疫性心脏损伤，于是果断停止了患者所有的抗肿瘤治疗（靶向药物及免疫治疗药物）。由于进一步的超声心动图检查未见明显异常，我们在进行了短暂激素治疗后，停止了一切治疗，患者疲劳、乏力症状逐渐缓解，心肌损伤的指标恢复了正常。现在回顾起来，仍令我们欣慰，又3个月过去了，在未进行任何抗肿瘤治疗的情况下，患者的AFP依旧正常，最近一次检测为＜2ng/ml；同时，患者的肝脏影像也显示与以往相比未见任何进展迹象。

治疗过程中甲胎蛋白（AFP）变化趋势

关于本例患者的治疗体会

该患者从发病至今已16个月，先后接受了动脉灌注化疗、放射治疗、靶向治疗、靶向联合免疫治疗，其中先后出现由靶向药物导致的胃溃疡以及由免疫药物导致的免疫性心肌炎等不良反应，回顾该患者的治疗历程，有以下几点值得总结和思考：

1、放射治疗是伴有门静脉癌栓的晚期肝癌重要的局部治疗方式，其作用不仅在于控制癌栓，还在于促进免疫相关抗原的释放，诱导趋化T细胞，提高后续免疫治疗疗效。

2、靶向+免疫优于靶向单药或免疫单药治疗，将成为未来晚期肝癌治疗的重要模式。我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、抗VEGFR-2药物阿帕替尼在晚期肝癌患者中的联合使用，取得了令人鼓舞的良好效果；在一项单臂、I期剂量递增和扩展研究中，针对既往接受过一线系统性治疗后失败的晚期HCC患者，卡瑞利珠单抗同阿帕替尼联合使用，ORR为50%，mPFS为7.2个月，6个月OS率约为77%, 12个月OS率仍有约66%, 中位OS远高于索拉非尼（索拉非尼一线治疗晚期HCC, 6个月OS率约为53.3%, 12个月时急速下降至约30%；）与靶向单药治疗相比，免疫治疗联合靶向治疗不仅可能延长患者的总生存期，远期生存率也将更加获益。

关于免疫靶向药物的使用时机及联合用药的方案，后续也非常值得探讨。JAMA Oncology通过对非小细胞肺癌的25个临床试验，2万多名患者的大数据分析中，发现参与免疫疗法和靶向疗法的患者，生存曲线非常不同；免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。这也提示，此病例中免疫治疗是否应该更早的使用，而不是在仑伐替尼趋于耐药的时候再加上免疫治疗？免疫治疗更早应用，也许会给患者带来更多的生存获益。

3、在进行多种治疗模式联合治疗的过程中，应加强患者随访，密切监测不良反应的发生；

4、多学科联合诊疗模式可发挥各自的学科优势，彼此取长补短，为肝癌患者提供最为优化的个体化治疗方案。

清华长庚肝胆胰肿瘤MDT中心