肝癌

我国是肝癌大国，晚期肝癌超过50%，不治疗的话生存期平均只有几个月。如今，经过肝癌局部治疗（介入、放疗等）和系统抗肿瘤治疗（靶向、免疫等药物）的进展，晚期肝癌生存期已延长至1-2年或以上。当然，随着转

随着 HIMALAYA（晚期肝癌一线治疗：STRIDE方案vs索拉非尼） 和 CheckMate9DW（晚期肝癌一线治疗：O+Y方案vs仑伐替尼或索拉非尼） 两项研究相继达到了主要研究终点，这两项PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体的双免疫治疗在国内获批晚期肝癌一线治疗的适应证应该是迟早的事。STRIDE方案（度伐利尤单抗+曲美木单抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已经在国外多个国家或地区获批一线治疗适应证，O+Y方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在美国具有二线治疗的适应证。这两个方案虽然都是双免疫治疗，但用法差别挺大，在疗效和不良反应方面的差异也非常大。两者用法的主要差异在于CTLA-4抗体用1个还是4个周期。STRIDE方案（D+T）： 曲美木单抗300mg+度伐利尤单抗1500mg×1周期，后续度伐利尤单抗1500mgq4w维持；O+Y方案： 伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kgq3w×4周期，后续纳武利尤单抗480mgq4w维持。目前，临床上晚期肝癌患者的首选治疗是靶向联合免疫治疗（TKI或贝伐珠单抗联合PD-1/PD-L1抗体），那双免疫治疗到来之后，晚期肝癌的治疗格局会发生变化吗？双免疫治疗的疗效和安全性疗效如果跨研究比较一下两个双免疫治疗方案，可以看到，在疗效方面，O+Y方案的疗效会比STRIDE方案强很多。需要说明的是，因为不同的III期研究入组的患者存在差异，不同研究开展时的后线治疗也存在差异，所以跨研究比较需要警惕过度分析的可能。但因为全球多中心的III期研究的数据最为可靠，因此跨研究比较依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的疗效数据也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR数据（36%）都达到了联合治疗的最好数值。以仑伐替尼为主（占85%）的TKI单药对照组的中位OS也达到了历史最长（20.6月），LEAP-002研究中仑伐替尼单药组的中位OS也有19月。对疾病进展（PD）风险的担心。但是跟靶向联合免疫治疗相比，双免疫治疗的PD的发生率还是偏高。O+Y方案虽然在数值上PD率20%，但是考虑到有12%的患者没有接受影像评估（NE），这其中可能原因各异（不良反应导致过早出组？新冠疫情导致失访？）。但O+Y用于索拉非尼治疗失败的二线治疗的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一线治疗的PD发生率一致。这些数据综合下来，晚期肝癌患者中可能存在较大的比例的患者对免疫治疗原发耐药。这些患者如果仅使用双免疫治疗，在首次影像评估的时候（往往是治疗后2月左右）就出现了明显的肿瘤增大，部分患者可能因此失去二线治疗的机会。例如，肿瘤负荷很大的患者，可能会因为肿瘤进一步增大导致肝肝功能受损，失去了后线抗肿瘤治疗的机会，导致预后不佳。不良反应（AE）O+Y方案带来了更好疗效的同时，也带来了更多的不良反应，特别是致死的不良反应发生率达到了4%，需要大剂量激素治疗的免疫相关不良反应高达29%。与之相对应，STRIDE方案对应的这两个数据分别为2.3%和20.1%，显示了CTLA-4抗体使用次数更少之后带来了更少的不良反应。此外，CheckMate9DW研究中，虽然数值上，3-4级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率在O+Y组和TKI组相当，分别是41%和42%，但含义却不相同。TKI的大部分不良反应可以通过减量或者停药缓解，而免疫治疗的不良反应处理起来要繁琐很多。免疫的不良反应跟它的疗效一样，拖尾效应非常明显，部分严重的不良反应需要大剂量激素冲击并且缓慢减量，治疗时间比较长，而且在国内就意味着需要住院治疗。个人推测，在O+Y方案上市之后，临床医生可能会因为忌惮免疫相关不良反应或出于降低治疗费用考虑，降低CTLA-4的剂量或者治疗周期，从而减少免疫相关不良反应，这种“不规范”的用法可能反而会成为临床应用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低剂量的伊匹木单抗（ArmB：标准剂量纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗使用4周期后纳武利尤单抗维持治疗），抗肿瘤活性似乎没有明显下降，但TRAE发生率要低得多。那该如何用？双免疫用于一线治疗不适合靶向治疗的患者：不适合贝伐珠单抗的患者比例不低，但完全不适合TKI治疗的比例其实相对较少。严重或未经治疗的食管胃底静脉曲张的患者存在贝伐珠单抗的使用禁忌，但这些患者用仑伐替尼则相对安全一点。但如果患者近期（如一个月内）有过各种原因引起的出血，使用仑伐替尼会担心再出血风险，使用免疫治疗则相对安全。此外，一些不能耐受靶向治疗不良反应的患者，例如不可控制的高血压、大量蛋白尿、血小板极低的患者，对免疫治疗的耐受性应该相对更好。不用太担心进展后失去治疗机会的患者：对于部分肿瘤负荷较小或者不太担心肿瘤进展后威胁生命的患者（如肝外转移），可以考虑双免疫治疗作为一线治疗。如果治疗有效，预期将会长期获益，并且没有使用靶向治疗可以减少不良反应，从而维持最好的生活质量。双免疫治疗联合靶向治疗：因为前述对双免疫治疗较高的PD率的担心，双免疫联合靶向药物，不管是联合贝伐还是仑伐，因为副作用不重叠，疗效人群可能也相互独立，所以可以考虑一线双免疫的基础上增加靶向治疗，可能可以进一步提高ORR，降低PD率。双免疫用于二线或更后线治疗如前面的一篇文章的讨论，{{晚期肝癌一线治疗的选择}}，目前使用T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）或者双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）进展的患者，还可以考虑将贝伐珠单抗更换成靶点更多的仑伐替尼或者阿帕替尼来治疗。双艾（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）进展后换用仑伐替尼，从机制上讲，少数患者可能也有效；而仑伐替尼联合PD-1抗体治疗进展的患者，换用别的靶向药往往很难奏效。对于这些患者，更换免疫可能是最为可行的选择。这些接受过靶向联合免疫治疗的患者，可以考虑将PD-1/PD-L1抗体升级成双免疫治疗。已经有来自韩国、中国香港和美国的小型研究显示，一线接受过PD-1抗体治疗（联合或不联合靶向）的患者，二线选择伊匹木单抗联合PD-1抗体治疗，还有16-22%的ORR。这个数值虽然不高，但比其他方案的有效率却高得多，而且免疫治疗一旦起效，预期会持续获益。同样是出于对免疫治疗原发耐药的担心，靶向治疗建议维持到与双免疫治疗一同使用，以免出现停用靶向治疗之后的肿瘤快速进展。STRIDE方案用于后线治疗的数据还缺乏，因此这里的双免疫特指O+Y或者伊匹木单抗联合其他PD-1抗体。因此，可以形成这样的后线治疗方式：个人观点，仅供参考。

预防肝癌要重视以下几点。1，接种乙肝疫苗，接种后抗体滴度下降或抗体转阴的需要及时补种疫苗。2，发生乙肝病毒和丙肝病毒感染的，要积极接受抗病毒治疗。目前治疗乙肝的常用药物有恩替卡韦，替诺福韦等，目前治疗丙肝的常用药物常用丙通沙。3，保持健康的生活方式，重视脂肪肝等情况，从戒烟、戒酒、控制体重和血糖等生活方式做起，降低肝癌的发生风险;4，积极治疗各类原发病，减轻对肝脏的损伤;5，高风险人群要定期筛查，实现早期发现、早期治疗，具体包括以下几类人。40岁以上有肝癌等恶性肿瘤家族史的人群，肝硬化患者;乙肝病毒或(和)丙肝病毒慢性感染者，建议每半年进行一次甲胎蛋白和超声检查。体检发现谷丙转氨酶指标异常的各类慢性肝损伤人群，包括过度饮酒、酒精性肝病、自身免疫性肝炎，以及非酒精性脂肪肝炎等，每3个月检查一次。6，警惕各类中药、西药、保健品的肝脏毒性，不要乱吃药。（上海东方肝胆外科医院，孙延富）

肝癌除了本身难以治愈，早期时基本没有症状或者症状较轻，很难及时被发现。大多发现就是中晚期，而中晚期的肝癌治愈难度是比较大的。早期肝癌为何大多无症状？这主要是因为肝脏代谢功能比较强，只需要1/4的肝脏就能维持日常所需，加上它也没有痛觉神经，生小肿瘤时也不会感到疼痛等不适，所以很容易被忽视。虽然肝癌早期症状不明显，还是有蛛丝马迹的，需要留意。1、皮肤瘙痒。癌细胞会释放大量活性物质，刺激皮肤末梢神经，引起肌肤瘙痒。所以如果排除的皮肤病问题，尤其是一些药物也无法缓解的瘙痒，也要警惕肝癌。2、右肩膀疼痛。癌细胞有侵袭性和浸润性，随癌细胞发展、肿瘤增大，可侵入胸膜和膈肌，肿瘤压迫神经丛，便会出现右肩膀疼痛，尤其是夜间，痛感更为明显。3、肝区疼痛。这是肝癌中晚期的典型表现之一，当肿瘤生长到一定程度，可引起肝区肿大、牵拉肝包膜，从而出现肝区疼痛。4、皮肤发黄。当发生肝癌后，肝功能受损，胆红素代谢也会出问题，从而堆积在体内，皮肤便会发黄，常称为黄疸。5、眼睛发黄。肝癌导致肝功能受损，胆红素代谢异常，堆积在眼部时，便会出现眼白发黄的情况。6、尿液发黄。肝功能受损后，胆红素代谢异常，尿液也会受到影响，颜色发黄，呈浓茶色或酱油色。

都说癌症是不治之症，也对也不对。早期癌症治愈（长期不复发）的很多，即使恶性程度很高的胆囊癌、胰腺癌。因做胆囊结石手术意外发现的早期胆囊癌，许多术后都不需要放化疗，因为复发风险极低。因此，关键在于发现早晚。对于有癌症高危因素的人，需要看专科定期筛查：比如有慢性肝病比如乙肝丙肝酒精肝脂肪肝等需要每半年筛查肝癌；有肝硬化（属于肝癌的癌前病变）需要每3个月筛查；长期大量吸烟甚至有高危肺结节需要定期筛查肺癌；萎缩性胃炎需要定期筛查胃癌；有乳腺或甲状腺高危结节需要定期复查；有明显的癌症家族史也需要定期筛查；......没有任何高危因素的，有条件也可以每年做个全身体检（大单位员工每年都有体检福利，如果没有好处，哪个领导愿意花这个冤枉钱？）。我们医院人多，每年体检平均可以发现三五个癌症患者，这种一般会发现的比较早期，治疗效果更好。我认识不少癌症治愈了的同事，可以继续正常工作生活。TIPS：大医院都有体检中心，也有很多私立体检机构，一般都能网上预约，很方便，上午空腹2小时就能做完所有检查。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎收藏及转发给有需要的亲人朋友。

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，严重地威胁人民的生命和健康。伴随介入治疗在临床中取得的长足进步与发展，中国约61.9%的肝癌患者接受过介入治疗，有关肝癌介入科普的传递至关重要。2022年3月，在中国科学院院士、中国医师协会介入医师分会会长滕皋军教授的带领下，中国肝癌介入MDT联盟正式启动“健康中国2030”肝癌介入科普行动。目前，项目组在大力推动《肝癌介入微创患者治疗手册》的制定，全方位指导患者的介入术后自我管理、协助介入科医生的患者管理工作。为了使《肝癌介入微创患者治疗手册》成为一本科学、实用的患者手册，项目组收集了关于肝癌介入术后患者常关心的问题，整理成为手册大纲，并以图文结合的形式呈现专业、科学的知识。“小肝人”本期感言：漫画第1节发布后，收到了好多微友的积极反馈，于是我们信心满满地带着第2节再次登场啦。你们的热爱是我们持续更新的动力哟～

   原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，严重地威胁人民的生命和健康。伴随介入治疗在临床中取得的长足进步与发展，中国约61.9%的肝癌患者接受过介入治疗，有关肝癌介入科普的传递至关重要。    2022年3月，在中国科学院院士、中国医师协会介入医师分会会长滕皋军教授的带领下，中国肝癌介入MDT联盟正式启动“健康中国2030”肝癌介入科普行动。目前，项目组在大力推动《肝癌介入微创患者治疗手册》的制定，全方位指导患者的介入术后自我管理、协助介入科医生的患者管理工作。    为了使《肝癌介入微创患者治疗手册》成为一本科学、实用的患者手册，项目组收集了关于肝癌介入术后患者常关心的问题，整理成为手册大纲，并以图文结合的形式呈现专业、科学的知识。现“小肝人”漫画正式和大家见面啦！期待大家的持续关注哦！

14cm以上的大肝癌合并门脉分支癌栓（CNLCIIIA期），仅一次局部HAIC＋两次国产PD-1免疫治疗(因为活动期胃溃疡，不能使用贝伐珠或者其他靶向药)，初诊后六周，接受根治手术，病理肿瘤仅2%存活，癌栓坏死。欣喜！该方案的效能和效果都超预期，希望也能显著改善病人的预后。（备注病理上的肿瘤大小是治疗以后的尺寸，并且福尔马林固定后也会有脱水缩小）

随着肝癌系统治疗的进步，为临床患者带来了福音，本人近期的两例肝细胞癌伴门腔间隙巨大淋巴结转移患者，经积极术前治疗，全面评估后，均顺利完成手术，且两例患者转移淋巴结均完全坏死无存活肿瘤细胞，达到治愈的目标。具体情况见PDF

肝癌是一种严重的恶性肿瘤，常常在晚期才出现症状，因此早期诊断和治疗至关重要。预防：健康生活方式：避免酗酒、保持健康体重和均衡饮食可以降低患肝癌的风险。疫苗接种：对于乙型肝炎病毒感染者，接种乙肝疫苗可以预防乙肝病毒相关的肝癌。定期体检：对于高危人群，如肝硬化患者或长期患有肝炎的人，定期接受超声检查和血液检查有助于早期发现肝癌。诊断：血液检查：检查肝功能指标和肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）等。影像学检查：超声检查、CT扫描和MRI可以帮助医生观察肝脏内的异常肿块。肝穿刺活检：对疑似肝癌的病灶进行穿刺活检，确定是否为肝癌并确定病理类型。治疗：手术切除/微波消融：如果肿瘤早期且患者身体状况允许，手术切除/微波消融是最有效的治疗方法之一。肝移植：对于早期肝癌患者或不能手术切除的患者，肝移植是一种治疗选择。介入治疗：被公认为中晚期肝癌的首选治疗靶向和免疫药物治疗：对于晚期肝癌患者，靶向和免疫药物治疗可以延长生存期和缓解症状。肝癌是一种严重的疾病，但通过健康的生活方式、定期体检和及时治疗，我们可以降低患病风险，并提高治疗成功的机会。如果您有肝癌相关症状或疑虑，请及时就医，早日进行诊断和治疗。