（五）免疫疗法在小细胞肺癌的应用前景展望

肺癌是全球发病率和致死率都是最高的癌症之一，与占肺癌人群 85% 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在过去的 10 多年里取得的突出研发进展相比，免疫和靶向药物才刚开始在小细胞肺癌（SCLC）治疗开疆辟土之路。

占肺癌人群 15% 左右的小细胞（SCLC），恶性程度和复发率更高，常会转移到脑、骨和胃肠道等难以手术切除的器官。SCLC 与 NSCLC 最大的不同是 SCLC 细胞为神经内分泌性质，即肿瘤细胞能接收到神经元的信号并释放激素至血中。SCLC 分为限制期（LS，即无远处转移），和广泛期（ES，即有远处转移），其中 ES-SCLC 占 2/3，5 年生存期低于 2%，远低于 LS-SCLC 的 31% 的 5 年生存率。

图 1 SCLC 分类

PD-L1 抑制剂成为 ES-SCLC 一线疗法

在过去的 40 年中 SCLC 的治疗选择有限，对于 LS-SCLC 患者，胸腔和纵膈放化疗后若能产生应答，可以进行预防性头颅照射，以防止脑部转移。对于 ES-SCLC 患者，顺铂或卡铂+依托泊苷作为一线疗法的地位难以取代，直至 PD-L1 抑制剂的出现。

图 2 SCLC 疗法进展

Nivolumab（纳武利尤单抗）成为第一个进入 SCLC 市场的 PD-1 抑制剂。基于针对 SCLC 患者的 I/II 期 CheckMate-032 试验，比较 Nivo 单药和 Nivo+Ipi 用于包括 SCLC 在内的其他晚期铂类化疗经治的实体瘤；在 Nivo 单药治疗组，109 名 SCLC 患者 ORR 为 12%，中位 DOR 为 17.9 个月；2018 年 8 月 Nivo 单药获批用于 SCLC 三线及以上疗法，Nivo+Ipi 的治疗方案被列入美国 NCCN 的 SCLC 治疗指南，但未获上市批准。

Nivo+Ipi 双免疫疗法在一线铂类化疗后 ES-SCLC 患者维持治疗也不顺利，在 CheckMate-451 结果显示主要终点 OS 在 Nivo+Ipi 联合组合安慰剂组分别为 9.6 和 9.2 个月，无显著差别，但 6 个月 PFS 率显著优于安慰剂，分别为 21% 和 10%。

Pembrolizumab（帕博利珠单抗）是第二个获批用于 SCLC 的 PD-1 抗体。基于 KEYNOTE-158 和 028 试验中铂类经治 SCLC 患者亚组数据，ORR 为 19%，DOR 能达到 6 个月、12 个月或 18 个月以上患者比例分别为 94%、63% 和 56%。与 Nivo 类似的是，Pembro 与依托泊苷+顺铂/卡铂联用在 ES-SCLC 的 III 期试验 KEYNOTE-604 中未到达主要终点之一 OS，与化疗相比 HR=0.8，仅达到另一主要终点 PFS，HR=0.75。

使 SCLC 一线治疗真正迎来生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠单抗），成为首个进入 SCLC 市场的抗 PD-L1 抗体药物，在 IMpower133 试验中，Atezolizumab+依托泊苷+卡铂对比化疗组，OS 和 PFS 都有显著改善，分别为 12.3 个月和 10.3 个月，5.2 个月和 4.3 个月。

值得高兴的是，Atezolizumab 联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌（SCLC）已于 2020 年 2 月在国内获批，为国内小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

在 Atezolizumab 获得 FDA 批准的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤单抗），另一个抗 PD-L1 抗体药物强势入局，在 CASPIAN 试验中，Durvalumab+依托泊苷+卡铂/顺铂对比化疗组，OS 显著改善，分别为 13 和 10.3 个月。Durvalumab 还选择了 Atezolizumab 联用漏掉的顺铂方案，使得适用人群会稍有扩大。

SCLC 其他临床在研新疗法

除 PD-(L)1 抑制剂外，还有其他多种类型的抗肿瘤新药也正在改变 SCLC 的治疗格局。

Lurbinectedin 是一种海鞘素衍生物，为 RNA 聚合酶 II 的抑制剂 ，是由 PharmaMar 公司研发的肿瘤创新药，将有可能成为下一个用于 SCLC 二线治疗的新药，从在 2019ASCO 上公布的数据看，相比 Nivo 和 Pembro 单药二线治疗 ORR 约为 12-19%，Lurbinectedin 的 ORR 几乎翻倍。

目前，FDA 已经受理了 Lurbinectedin 的新药上市申请（NDA）并授予了优先审查。国内绿叶制药拥有该药物在中国开发及商业化的独家权利，包括小细胞肺癌在内的所有适应症。

Trilaciclib 是一种依赖于细胞周期蛋白的激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，严格上来说并不是 SCLC 治疗的药物，而是意在加入标准治疗中以减少骨髓抑制不良反应。

表 1 目前处于 SCLC 临床开发的主要药物

在找寻下一个能与 PD-(L)1 抑制剂联用的双免疫疗法的路上，TIGIT 抑制剂已经成为热门，罗氏的 Tiragolumab 是目前进展最快的 TIGIT 抑制剂，目前已经开展了与 Atezolizimab 联用的 III 期试验，包括代号为 Skyscraper-01，联用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗，和 Skyscraper-02，联用于 ES-SCLC 一线治疗。

目前处于临床开发阶段的 TIGIT 抑制剂还有：百时美施贵宝的 BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals 公司的 OMP-313M32、基因泰克的 MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的 MK-7684、以及 Arcus Biosciences 的 AB154，国内药企有信达的 IBI939、百济神州的 BGB-A1217。

对于 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶点抑制剂，目前有 Lucitanib 处于 II 期试验，同类靶点的正大天晴的安罗替尼 2019 年 8 月获 NMPA 批准作为单药用于三线及以上 SCLC。根据公布的 II 期试验结果，与安慰剂相比，ORR 与无显著性改善，但 PFS 比安慰剂的 0.7mos，显著延长至 4.1mos,HR=0.19。

与正常的肺上皮细胞和肺癌的其他组织学亚型相比，研究发现 PARP 酶在 SCLC 中高度表达，PARP 抑制剂也已经进入 SCLC 临床开发，已经结束的 veliparib 与化疗联用作为 SCLC 一线治疗，与安慰剂相比未显示生存获益。目前发现口服的烷基化剂 Temozolomide（TMZ）可引发 SCLC 细胞 DNA 产生细胞毒性进而引起凋亡，但根据 veliparib 与 TMZ 联用与安慰剂组对比，mPFS 和 OS 均无显著改善，另一个 veliparib 与依托泊苷+顺铂联用与安慰剂组对比，mOS 显示出适度改善，分别为 10.3 和 8.9 个月。

Delta 样蛋白 3（DLL3）在 SCLC 肿瘤细胞表面上特异性高表达，应当是针对 SCLC 理想的靶标，但 DLL3-ADC 药物 Rova-T 在与拓扑替康对比用于二线 SCLC 治疗的试验中未显示生存获益，且偶联的细胞毒药物 PBD 造成 40% 的患者有 3 级以上的不良反应，进而最终被艾伯维停止开发。目前正处于一期临床的 AMG 757 是 DLL3 x CD3 双抗。

4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 SCLC 一线

目前在 4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 ES-SCLC 一线治疗，分别是君实、复宏汉霖、百济神州和恒瑞。同为 PARP 抑制剂，再鼎的 Niraparib 选择单药作为 ED-SCLC 一线治疗后维持疗法，目前无药物批准这一适应症，而氟唑帕利则选择探索与 PD-L1 抑制剂联用作为二线疗法。安罗替尼单药获批三线 SCLC 治疗后，正大天晴也在探索其 PD-L1 抑制剂+安罗替尼+化疗的「三联疗法」作为 ES-SCLC 一线治疗。

表 2 中国正在进行的 SCLC 临床试验