药物相关性颌骨骨坏死专题（3）：药物相关性颌骨炎潜在风险患者的口腔（牙齿）临床治疗原则（一）

摘要：药物相关性颌骨骨髓炎（MRONJ）是应用抗骨吸收药物或抗血管生成药物引起的严重并发症，患者可以出现颌面部软组织炎症、颌骨骨折，可严重干扰口腔功能，降低患者生活质量。与MRONJ发病明确相关的风险因素可以分为三类：1）可以引起颌骨坏死的抗骨吸收药物和抗血管生成靶向药物；2）药物所治疗的疾病（肿瘤疾病和非肿瘤疾病）；3）口腔（牙齿）治疗的措施和时机。本章以意大利口腔病理和药物协会提出的治疗原则为基础，提出在不同用药阶段（用药前、用药中、用药后）预防MRONJ发生的口腔（牙齿）治疗原则。口腔医生和患者了解并运用这些治疗原则，有利于预防MRONJ发生。同时，口腔医生还需要与肿瘤科、骨科、风湿科等多学科医生携手，利用多学科协作机制，共同拟定预防和治疗MRONJ的措施，提高患者原有疾病治疗效果的同时避免或降低MRONJ的发生。

一、多学科协作应贯穿患者用药全周期

MRONJ是一种相对少见，但临床症状严重的药物并发症。其特点为应用抗骨吸收药物或抗血管生成药物后，患者出现进展性颌骨骨质破坏。近年来，受益于MRONJ的研究进展，规范处理局部风险因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和种植体周围炎等炎症性疾病）可实现预防MRONJ的目的。预防性牙齿治疗的最终目标即消除口腔局部风险因素，保持口腔健康，并益于原发疾病的治疗。这种就需要在患者用药全周期（用药前、用药中、用药后）进行有效干预。

在2003年和2004年最早关于MRONJ的文献报道中，学者发现MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越来越多的学者相信牙齿周围及种植体周围的感染性炎症是MRONJ发生的重要局部因素，而这也是进行拔牙或去除种植体的主要原因。牙周疾病与MRONJ发病两者间的相关性已经被广泛证实，如细菌沿牙周袋侵袭是感染牙槽骨的主要机制。牙周袋中的牙龈牙龈卟啉单胞菌及IgG产物可以加速骨转换（bone remodeling）活动，且可加重炎症状态，而这种改变会减弱牙周组织的愈合能力，最终引起MRONJ的发生。因此，重度牙周炎预后极差，而拔牙也就成了唯一的解决方法，而拔牙又被认定为是MRONJ的激发事件（trigger for the development），许多口腔临床医生因顾虑MRONJ的风险不愿进行治疗（图1）。

图1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速进展为药物相关性颌骨骨髓炎

许多研究证实在用药前进行口腔科筛查并处理口腔疾病可显著减少MRONJ的发生。2009年，有学者采用这种策略后，发现MRONJ的发生减少了1/3。2018年，美国斯隆凯特纪念医院进行化疗前口腔科评估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的调查研究，发现经PMDE处理的872患者仅有8例发生MRONJ（0.9%），而对照组1344例患者中有141例发生MRONJ（10.5%），两组间有显著性差异。因此，在开始用抗骨吸收药物或抗血管生成药物前，临床医生有义务向患者交代用药后出现MRONJ的风险。同时，他们还应该建议患者到口腔科进行相关的口腔检查及治疗，以起到预防MRONJ发生的目的。患者到口腔科的就诊应该贯穿全用药周期，包括用药前、用药中和用药后。口腔科医生应该准确评估发生MRONJ的风险因素，同时尽可能消除这些风险因素。同时口腔科医生应该向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，维持口腔健康、消除口腔局部风险、发现MRONJ早期症状这三者是预防MRONJ的有效措施。

二、MRONJ风险因素

对于专注于初级预防（primary prevention）的口腔科医生而言，必须要充分认识下面介绍的三方面MRONJ风险因素。

1. 引起MRONJ的药物：抗骨吸收药物（AR）或抗血管生成药物（AA）

抗骨吸收药物：主要有两类。1）二膦酸盐药物，可抑制骨代谢和骨转换。这类药物在血液循环内的半衰期约0.5-2小时，但其与骨组织结合后，可长期存在。有报道说可存在10年以上，这主要和骨转换的速度有关。2）地诺单抗（Denosumab），是单克隆抗体，与RANKL结合后造成破骨细胞无法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般为25-30天。

抗血管生成的药物中可引起MRONJ的药物包括VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）、酪氨酸及酶抑制剂（TKIs，如舒尼替尼、安罗替尼）和雷帕霉素靶点抑制剂（mTOR，依维莫司）。这些药物主要用于恶性肿瘤，可通过抑制肿瘤内血管生成达到治疗目的。这些药物和地诺单抗一样，其半衰期比较短，如依维莫司0.5小时，贝伐珠单抗大约3周。

2.不同风险的患者：肿瘤疾病和非肿瘤疾病

根据流行病学数据，肿瘤患者发生MRONJ的风险远大于非肿瘤患者。肿瘤患者发生MRONJ的发生率约为0.2%~6.7%；而非肿瘤患者（以骨质疏松为主）的发生率则非常底，通常认为低于0.4%。但由于骨代谢疾病的患者人数众多，因此在MRONJ整体患者中约有40%为非肿瘤患者。

3.牙齿治疗的具体措施和治疗时机

预防性牙科治疗的主要目的是发现并消除口腔局部风险因素。在牙科治疗的预防受益和MRONJ发生风险之间如何进行平衡非常困难（表1）。下面将牙科治疗的内容按引起MRONJ的风险分为三类：a必需治疗（indicated），即不处理意味着发生MRONJ风险极高；b尝试治疗（possible），即不处理也可能是安全的；c避免治疗（contraindicated），即处理后极有可能引起MRONJ。

图2 牙科治疗的内容按引起MRONJ的风险分为三类：必需治疗、尝试治疗和避免治疗

关于牙齿治疗的时机，可以分为化疗前口腔（牙科）治疗和化疗中口腔（牙科）治疗。在患者化疗前，口腔科医生应该仔细检查患者口腔状况，并做影像学检查（肿瘤患者尤其要做），以便评价患者牙周状态，并设计治疗方案，该方案应该结合患者疾病状态，并与肿瘤医生（或内科医生）进行商讨。如果患者已经开始化疗，则归为化疗中口腔（牙科）治疗，其治疗原则为评估口腔状态，并将口腔局部风险因素降至较低水平。

同时需要提醒患者注意的是，患者在获得专业咨询意见后，日常仍需要保持口腔卫生，一旦有临床不适或MRONJ症状，应该尽早就医。下面将具体讨论不同患者（肿瘤疾病和非肿瘤疾病）化疗前口腔（牙科）治疗和化疗中口腔（牙科）治疗的内容。同时，基于以上不同的牙科治疗分类（必要、尝试和避免治疗），进一步讨论有创性治疗和非创性治疗（表2和3）。