不孕、辅助生殖和甲状腺疾病有关系吗？

问题1：临床甲减与妇女不孕相关吗？

甲减可以导致月经紊乱。调查显示:在171例甲减(TSH水平＞15mU/L)妇女中，68%有月经失调，远高于甲功正常人群（12%） [文献] 。一项基于129名不孕妇女的横断面研究表明，5%的妇女血清TSH水平大于4.5mU/L[文献]。目前研究数据尚不完善，多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减治疗药物安全，因此，对不孕妇女进行甲功筛查和治疗，将其甲功调整至正常水平是合理的。

推荐12-1：对所有治疗不孕的妇女监测血清TSH水平。（推荐级别B）

问题2：与健康对照人群相比，接受治疗的母体甲减会加重辅助生殖不良结局吗？

在一项回顾性队列研究中，240名（≤37岁）妇女接受体外受精的首次取卵周期，21例在接受甲减治疗后甲功恢复正常（血清TSH 0.35-4.0mU/L）的妇女较无甲状腺疾病的妇女妊娠率低(235)。然而，随后的病例对照研究纳入了137例接受L-T4治疗的甲减妇女（平均血清TSH 1.6±0.7mU/L）和274例同年龄匹配的正常对照组，证明对甲减进行充分的治疗与IVF/ICSI的不良结局（妊娠率、植入率或活产率）无关。

问题3：亚临床甲减与妇女不孕相关吗？

由于研究采用了不同的TSH参考范围，研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现亚临床甲减和不孕相关。在一项基于704名不孕妇女的横断面研究中， 2.3%的妇女TSH水平升高，和正常人群相比无差异[文献]。Poppe等的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女亚临床甲减患病率升高，但血清TSH的中位数水平轻度高于正常妇女（1.3vs.1.1mU/L）[文献]。然而有回顾性研究显示，不孕妇女中亚临床甲减患病率高于正常人群(可受孕妇女)（13.9% vs.3.9%）[文献]。在排卵功能异常和不明原因性不孕妇女中，TSH水平高于输卵管性不孕妇女和男性因素所致不孕妇女[文献]。Yoshioka等人一项回顾性研究中报道患亚临床甲减（TSH＞3 mU /L）的不孕妇女经过L-T4治疗后84.1%成功受孕，不孕时间缩短，这表明 L-T4治疗有助于提高亚临床甲减患者的生育能力。

推荐12-2：虽然尚未有足够的证据支持L-T4应用于亚临床甲减，甲状腺自身抗体阴性的拟妊娠妇女（未接受辅助生殖）以提高受孕率，但L-T4的应用能够防止妊娠后亚临床甲减向临床甲减的发展。此外，低剂量L-T4的治疗（每天25-50毫克）风险较低。推荐患有亚临床甲减的不孕的拟妊娠妇女给予L-T4治疗。（推荐级别B）

问题4：妇女亚临床甲减与辅助生殖的不良结局相关吗？

一项回顾性队列研究发现，在所有接受L-T4治疗的患者在进行人工授精时的血清TSH均小于2.5 mU/L的情况下，L-T4治疗亚临床甲减（TSH＞2.5mU/L）可以提高受孕率，而 L-T4治疗甲减的妇女并未提高受孕率[文献]。在一项大规模的1477名接受人工授精的妇女前瞻性队列研究中，孕前血清TSH水平在0.4-4.99 mU/L范围时血清TSH＜2.5mU/L和轻度TSH水平升高（2.5-5mU/L）的妇女，体外授精的结局并无差异[文献]。在一项基于1055名妇女接受首次人工授精周期进行的回顾性队列研究中，进行年龄校正后，血清TSH＜2.5 mU /L与TSH＜4.5 mU /L的妇女在受孕率、流产率、活产率方面无差异[文献]。另一项回顾性研究对627例无已知的甲状腺疾病的妇女接受体外受精的结局进行分析，认为孕前亚临床甲减（血清TSH＞4.5 mU /L）并不影响体外受精受孕率、活产率、或流产率[文献]。在一项针对接受首次体外受精周期的妇女进行的病例对照研究中，血清TSH 0.45-2.5mU/L的妇女与TSH 2.5-4.5mU/L的妇女相比，在胚胎质量上无差异[文献]。

但是，也有不同的结果。一项基于195例接受体外授精妇女进行的回顾性队列研究发现：孕前TSH >2.5 mU/L的妇女进行体外授精成功后，分娩的胎龄、平均出生体重降低[文献]。另一项接受体外授精妇女的回顾性队列研究显示，TSH≤2.5mU/L的妇女比TSH＞2.5mU/L的妇女临床受孕率更高（22%vs9%，P =0.045）[文献]。研究表明，对TSH水平明显升高的亚临床甲减妇女进行治疗收益更大。

问题5：对亚临床甲减妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗？

一项临床RCT研究选取了20-40岁接受体外受精的亚临床甲减（血清TSH >4.5 mU/L)妇女，实验组为随机选择的64例妇女，进行L-T4治疗（在卵巢刺激时每天服用50微克，持续至妊娠早期，控制TSH水平< 2.5 mU/L），对照组服用安慰剂。实验组较安慰剂组有较高的临床受孕率、较低的流产率和较高的活产率[文献]。另一项研究得出相同结论[文献]。

亚临床甲减可能是以剂量依赖的方式影响辅助生殖，风险随TSH浓度上升而增高。因此，对接受辅助生殖的亚临床甲减（TSH水平大于2.5mU/L）妇女应进行治疗。

推荐12-3：对接受辅助生殖的亚临床甲减妇女推荐应用L-T4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5 mU /L以下。（推荐级别A）

问题6：卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗？

目前辅助生殖有多种方案，体外受精（IVF）或经显微镜单精子注射体外受精（ICSI）。无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平。推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH的升高。此外，HCG的应用能直接刺激甲状腺TSH受体，从而引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统评价发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一[文献]。

经L-T4治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减。一项队列研究中，应用hCG（诱发排卵）后的一周，卵巢刺激引起血清TSH升高，经L-T4治疗的妇女比不发生甲减的妇女升高更加显著[文献]。另一项前瞻性队列研究，72例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH＜2.5 mU /L，应用hCG后，血清TSH浓度迅速从基线水平升高，64%的妇女TSH高于2.5 mU/L[文献]。一项回顾性队列研究表明，经过治疗的甲减妇女接受体外受精，84%的病例需要增加L-T4剂量，大多在受孕后5—7周增加剂量[文献]。然而，也有报道与自然受孕的甲减妇女相比，促排卵受孕的甲减妇女不需要加大L-T4的治疗剂量。

推荐12-4：因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲功结果不能真实反映甲功状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵术前或术后1-2周检测甲功。（推荐级别B）

推荐12-5：对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH轻度升高，应该每2-4周监测TSH，这部分妇女的甲功可能恢复至正常水平。（推荐级别B）

问题7：甲状腺自身抗体对不孕和人工辅助生殖有何影响？

一些研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加[36]；另一些研究没有得出相关性[37]。对4项研究的荟萃分析显示：甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高（RR 1.99，CI 1.42-2.79）[38]。

有限的证据表明，自身因素导致不孕的妇女即使甲功正常，相比同年龄可受孕妇女更有可能表现TPOAb阳性。此外，在多囊卵巢综合征(PCOS)妇女中甲状腺抗体阳性的发生率高于同年龄对照人群。虽然甲状腺抗体是否干扰成熟卵母细胞的受精潜能的观点尚不明确，但是在卵巢的卵泡颗粒中可以检测到甲状腺抗体，并与血清抗体滴度相关。在患PCOS的不孕患者中，甲状腺抗体阳性会降低克罗米芬疗效，影响卵泡的发育。

推荐12-6：尚未有足够的证据支持L-T4治疗能否促进甲功正常而甲状腺自身抗体阳性的不孕妇女（未进行辅助生殖）自然受孕。因此，不推荐应用L-T4治疗。（推荐级别E）

问题8： 母体甲状腺抗体阳性与辅助生殖不良结局相关吗？

因为地域和时间的差异，有多种技术方案应用于辅助生殖或体外受精，在一项前瞻性队列研究进行的meta分析表明，接受IVF后的受孕率在甲状腺抗体阳性和抗体阴性妇女之间没有差异，但是，正如前文所述（见第五部分），甲状腺自身抗体阳性的妇女流产风险较高。然而，最近一项回顾性研究纳入了627例无已知甲状腺疾病的妇女，对其IVF结局进行研究发现，孕前甲状腺自身免疫的存在并不影响IVF的妊娠率、活产率、或流产率。同样，两项回顾性研究发现，接受IVF( ICSI)的妇女，甲状腺抗体阳性者与抗体阴性且甲功正常者相比，受孕率、流产率、活产率无差异。一项前瞻性队列研究发现，甲功正常者TPOAb和/或TgAb阳性与抗体阴性且甲功正常者相比，其体外受精（应用ICSI）结局没有差异。近期一项（对体外受精的）回顾性队列研究发现，与676例甲状腺抗体阴性者相比，90例甲状腺抗体阳性者受精率、着床率、妊娠率更低，但两组均未报道甲功情况。

问题9：对甲功正常抗体阳性的妇女进行L-T4治疗能改善辅助生殖结局吗？

基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现，在进行体外受精的妇女中，给予甲功正常甲状腺抗体阳性者L-T4治疗并不能改善辅助生殖结局。我国学者所做的甲功正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受L-T4治疗后的妊娠结局研究（POSTAL）是一项RCT研究。该研究从3万余例不孕症妇女中筛选出TPOAb阳性但甲功正常的妇女，随机分为L-T4干预组和对照组，各300例。结果显示，干预组和对照组在流产率（10.3% vs 10.6%）、临床妊娠率（35.7% vs 37.7%）和活产率（31.7% vs 32.3%）等临床终点方面均未见显著差异。该研究结果提示，对于甲状腺自身抗体阳性但甲功正常的不孕症妇女在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用L-T4。以TSH2.5mU/L和4.0 mU/L分层、以及任何TPOAb滴度亚组分析，均未发现任何亚组不孕症妇女从L-T4干预中获益。值得注意的是，由于本研究排除了具有反复流产史的患者，故对于流产高风险不孕症女性的妊娠结局仍需进一步研究。

推荐12-7：没有足够的证据支持甲功正常TPOAb阳性的进行辅助生殖的不孕妇女，予L-T4的治疗能改善辅助生殖结局。对流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择L-T4治疗。L-T4起始剂量为25—50微克。（推荐级别B）