郑欢伟教授：HBV相关HCC患者的治疗管理

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原创肝胆胰MDT肝胆胰MDT2月20日

各位同道、各位朋友，大家好！我是来自石家庄市第五医院的郑欢伟医生，我是一名搞传染病和搞肝病的内科医生，很荣幸今天有机会和大家探讨一下HBV相关的HCC患者的管理问题。

中国的HCC患者有一些特点：第一个特点，80%以上的HCC的患者都是因为HBV感染造成的，因为慢性HBV感染造成的慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化，然后在肝硬化的基础上又进展到HCC阶段。第二个特点，有数据表明HBV相关的这些HCC病人90%以上的患者都有肝硬化的背景，当然肝硬化我们分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化的病人如果没有积极的进行病因的治疗，或者是这个病人出现其他原因造成的肝功能损伤疾病可以进一步进展，可以进展为失代偿期肝硬化，到了失代偿期肝硬化，这个病人就容易出现消化道出血、肝性脑病、腹水，以及在腹水基础上又出现的自发性细菌性腹膜炎，或者是肝肾综合症等一系列的改变，而这些并发症就会对患者的生命直接造成影响，而最终影响患者总体的生存期和患者的生活质量。

因此，我们所接诊的这些HCC的病人，应该说十有八九都有肝硬化的背景，对于这些病人的管理，首先要关注这个病人的HBV的状态，特别是目前肝脏功能的状态，如果说这个病人已经进入到了肝硬化的失代偿期阶段，预防和治疗这些相关的并发症比单纯的肿瘤局部治疗要重要得多，因为只有积极的预防和控制刚才我们提到的出血、腹水、肝性脑病这些严重危害患者生命的并发症，患者才有机会对于肿瘤的局部采取治疗措施。

对于HBV相关的HCC的治疗，第一条大家一定要记住，要尽早的开始抗病毒治疗。我们国家2019年《慢乙肝指南》里提到，只要这个病人是一个HCC的病人或者HBV相关的HCC病人，不管这个病人的HBVDNA是一个什么样的状态，只要是表面抗原阳性，就应该进行抗病毒治疗，选择的药物可以是恩替卡韦、替诺福韦、TAF，这三个药物都可以。在这三个抗病毒药物的选择上没有明显的倾向性，但是在一些相关的指南里推荐，对于年龄超过60岁，有肾脏的风险或者肾功能不全，应该首先考虑恩替卡韦，如果说这个病人比较年轻、肾脏功能比较好、没有肾脏风险，可以把TDF和TAF作为首选，这是抗病毒治疗。对于一个失代偿期肝硬化的病人，首先要预防它的并发症的出现，比如说要饮食管理和肠道管理，减少因为肠道感染和细菌性胃炎造成的腹腔感染和腹水发生的风险，积极的清理肠道、管理肠道可以减少肝性脑病的发生。另外，这个病人要注意饮食，不要吃生、冷、硬的食物，减少消化道出血的风险。在积极的抗病毒治疗、抗纤维化治疗、并发症的预防和控制如果处理得比较好的话，一个失代偿期肝硬化的病人有可能重新的会恢复到代偿期肝硬化，而我们国家把重新恢复到代偿期肝硬化的这种状态叫再代偿。

我们讲到HCC的治疗，如果说这个病人已经有肝硬化出现，在这个基础上出现的HCC的病人，可能我们关注的比较多的就是这个病人如何进行系统治疗。目前我们指南里推荐的疗效比较明确的系统治疗里边，一个是分子靶向治疗，一个是免疫免疫抑制剂的治疗，分子靶向的治疗以索拉非尼和仑伐替尼为主，这样的患者的选择，对于肝功能的代偿状态是有要求的，如何对一个肝硬化病人的肝功能进行评价呢？一个很好的评价体系就是Child评分，Child评分这个评价体系里边一共有五个指标，这里我就不详细说了，这五个指标给患者最高可以打15分，我们5—6分这样的病人就是Child A级，7—9分这样的病人是Child B级，11—15分这样的病人是Child C级，一般来讲，到Child C级，通常认为这个病人已经到了失代偿期状态。

我们在选择分子靶向药的时候，比如说选择仑伐替尼，要求这个病人Child分级最好是在A级，如果选择索拉非尼的时候，这个病人可以是Child A级，或者是Child B级的话他的Child评分最好是在7分以内，不要超过7分，因为有的研究表明，如果这个病人Child评分大于8分和9分，相对于Child分级7分以内的病人，他总体的生存期就会明显的缩短，同时3—4级的药物相关的肝脏的毒性相对来讲也会增加。

对于免疫检测点抑制剂这类药物对于肝功能的要求也比较明确，对于这样的患者Child评分最好也是在7以内，如果说是在Child A级这样的病人使用免疫检测点抑制剂的话，治疗更安全。通常来讲，免疫检测点抑制剂对于肝脏毒性出现的比例并不是很高，通常是在20%—30%左右，出现3—4级的肝脏毒性这种风险只有1%—2%。因为使用免疫检测点抑制剂，这个患者出现了肝衰竭的风险相对来讲还是比较低的。因此只要我们选择比较好的适应症，特别是Child分级在A级或者是Child B级这样的患者，他的评分没有超过7分，这样的病人如果使用纳武单抗或者派姆单抗的话应该说是比较安全的。

如果在使用的过程当中这个患者出现了肝脏的损伤或者是相关的肝脏毒性的话，我们要关注这个病人他的肝脏毒性要进行分级，我们通常要把免疫检测点抑制剂对肝脏造成的损伤，或者肝毒性分为四级，一级、二级这样的病人我们认为是一些轻度的损伤，如果说这个病人他的肝脏毒性分为一级的话，通常胆红素不会超过1.5倍的胆红素的正常值，就是17.1×1.5，也就是不超过30。另外，ALT通常来讲不超过正常值的5倍，也就是在200以内。如果说这个病人出现了二级的肝脏毒性，比如说他的ALT、AST超过了正常值的5倍，超过了200左右，通常胆红素又超过了3倍的正常值，就是说超过了51个微摩尔，这样的病人一般我们就认为这个病人出现了二级的肝毒性，这样的病人就应该暂停免疫检测点抑制剂的治疗，尽早的使用激素的治疗，一旦这个病人的肝功能又恢复到了接近正常的水平或者一级肝损伤的水平，同时激素又降到了10个毫克/天这个剂量，这样的病人就可以重启免疫检测点抑制剂的治疗，如果说这个病人出现了三级到四级的肝脏毒性，我们一般认为这个病人就应该终止免疫检测点抑制剂的治疗，如果出现了四级的肝脏毒性，这个病人就建议永久停用。具体的有关免疫检测点抑制剂对肝脏毒性的管理，请大家参照2019年CSCO出版的有关免疫检测点抑制剂相关不良反应指南。