恩替卡韦，替诺福韦抗乙肝病毒疗效及安全性

1.1恩替卡韦（ETV）

大量研究数据显示，采用恩替卡韦治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。在初治CHB患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率为1.2%；在拉米夫定（Lamivudine）耐药的CHB患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率升至51%[123]。

1.2

富马酸替诺福韦酯（TDF）

应用TDF治疗CHB患者的多中心临床研究结果显示，可强效抑制病毒复制，耐药发生率低[124-125]。采用TDF治疗8年的研究数据显示，共有41例次病毒学突破，其中29例次（70%）的原因是依从性问题，59%发生病毒学突破的患者继续TDF治疗仍然获得病毒学应答，进一步的核酸序列测定未发现TDF相关的耐药。TDF长期治疗显著改善肝脏组织学，降低肝细胞癌发生率。

恩替卡韦耐药且血清中HBV DNA>60 IU/mL的90例CHB患者，按照1∶1比例随机接受TDF单独或联合恩替卡韦治疗48周，TDF单独或联合恩替卡韦治疗组的HBV DNA阴转（<15 IU/mL）率分别为73%和71%，HBV DNA较基线分别下降3.66和3.74 lgIU/mL，分别有6例和3例患者仍保持了基线的耐药，两组安全性良好[129]。多项TDF治疗NAs经治患者的48～168周的研究显示，TDF用于拉米夫定耐药、阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）耐药、恩替卡韦耐药或多药耐药患者的治疗，均可获得70%~98%的病毒学应答，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高。

1.3

富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）

全球Ⅲ期临床试验中，581例HBeAg阳性CHB患者（不包括失代偿期肝硬化）接受TAF治疗48周，64%的患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为72%；10%发生HBeAg血清学转换，HBsAg消失率为1%；继续治疗至96周，73%的患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为75%；HBeAg血清学转换率增至18%，HBsAg消失率为1%。285例HBeAg阴性CHB患者（不包括失代偿期肝硬化）接受TAF治疗48周，94%的患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为83%，HBsAg血清消失率为0；继续治疗至96周，90%患者HBV DNA< 29 IU/mL，ALT复常率为81%，HBsAg血清消失率< 1%[140-142]。96周治疗期间，头痛（12%）、恶心（6%）和疲劳（6%）是最常见的不良事件[142]。TAF治疗96周后髋关节、腰椎的骨密度下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%），两者间差异有统计学意义（P<0.001）；TAF治疗后估算的肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的中位值也低于TDF（-1.2 mg/dL比-4.8 mg/dL，P<0.001）。

丙酚替诺福韦肾脏不良事件发生率极低，对于肾功能不算的患者可作为首选，替诺福韦出现肾功能异常更换丙酚替诺福韦安全性好。目前不推荐使用二线药物拉米夫定，阿德福韦酯作为首选。