【学术报道】膀胱疼痛综合症/间质性膀胱炎研究进展（二）

PBS/IC的治疗

4.1等待观察与行为治疗对于轻度的PBS/IC，生活无明显影响者可以等待观察。部分患者PBS/IC症状会自行消退，但症状消退是否意味着PBS/IC的痊愈，症状缓解能持续多长时间，等待观察期间病情会否进展，何种类型的患者会有进展等问题均尚不清楚。行为疗法和定时排尿具有明显的短期疗效，特别对于那些尿频明显而疼痛症状较轻的患者。有效的行为疗法包括：坚持记排尿日记、控制摄入液体量、盆底肌肉训练、延长排尿间期等。生物反馈、软组织按摩等物理疗法也已被证实有效。

4.2饮食调整目前没有证据显示严格的饮食控制对患者有利。但很多患者发现某些食物会加重其临床症状。这些食物包括：酸性饮料和食品、咖啡、辛辣食物和酒精等。间质性膀胱炎协会推荐了多种PBS/IC饮食配方，但都缺乏科学依据。

4.3口服药物的选择①镇痛剂：由于PBS/IC的疼痛属内脏性疼痛，止痛药效果较差，短期服用不但无效，还可能加重症状。对于其它方法无效而疼痛严重影响生活的患者可长期使用罂粟碱类止痛剂，但必须严密观察，防止并发症出现。②皮质醇激素：关于皮质醇激素治疗PBS/IC，既有认为有效的研究报告，也有认为无效的报告。目前的观点是：对于难治性IC可以给予强的松25mg/d，连续1~2月，然后减至维持量。但应用时应考虑其严重的副作用。③抗变态反应药物：肥大细胞所释放的组织因子是PBS/IC主要病因之一，拮抗H1及H2受体以减少组织因子的释放可改善IC症状。H1受体阻断剂羟嗪(Hydroxyzine)是目前使用的主要药物，其常见的副作用为嗜睡及乏力。羟嗪的研究数据主要来源于临床观察。目前唯一的RCT研究显示羟嗪与安慰剂相比，其差别没有统计学意义。④三环类抗抑郁药阿米替林（Amitriptyline）是临床治疗PBS/IC最成功的药物之一。它通过拮抗H1受体减少肥大细胞释放炎症介质，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而有效缓解PBS/IC患者的疼痛。主要副作用有嗜睡、体重增加、嗜睡及眼干等。⑤戊聚糖多硫酸钠（pentosanpolysulphate sodium，PPS）可以在膀胱表面形成一层保护膜，从而修复损害的GAG层。它可以改善疼痛、尿急和尿频。但对夜尿没有作用。PPS对溃疡型PBS/IC更加有效。该药作用与服用时间呈正相关，增加剂量并不能增加疗效，但服用越久疗效越好[19]。PPS的临床效果已经被多个RCT研究证实，它也是美国FDA批准的唯一一种治疗PBS/IC的口服药物。⑥免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环孢素-A均有应用于临床的研究。其中环孢素-A的效果最佳。一组23人的临床观察中20人的尿频及疼痛症状改善，有效率90%。另一项环孢素-A与PPS的研究显示环孢素的效果要优于PPS.在环孢素的使用期间要强制随访，特别注意血常规、血压和血肌酐的变化。

4.4膀胱内灌注膀胱灌注可以使药物直接到达膀胱表面，减少副作用。目前用于膀胱灌注的治疗PBS/IC药物主要有：①局部麻醉剂：单独使用利多卡因等灌注疗效并不肯定。碱化尿液可以增加利多卡因的药物代谢率，提高疗效。一组研究显示，膀胱灌注利多卡因可使94%的患者疼痛立即得到缓解，两周后仍有84%的缓解率。②肝素：肝素的结构与GAG层的结构相似，一组研究显示将肝素10 000u膀胱灌注每周1次，连续3月，超过半数的患者症状得到改善。将肝素与二甲基亚砜（dimethyl sulphoxide DMSO)合用可以提高DMSO的疗效。③透明质酸钠:透明质酸钠是膀胱GAG层的组成部分，连续应用4周有效率56%，应用7周有效率71%而且副作用极少。透明质酸钠不仅能改善尿频和疼痛，对夜尿也可以改善。④硫酸软骨素:硫酸软骨素也是GAG层的重要组成成分，一组数据显示硫酸软骨素40mL膀胱灌注每周1次，连续4周，然后改为1月1次，再做11次，有效率达77%，其中46.2%效果明显。另一组数据显示有效率73.1%。对于氯化钾试验阳性的患者其效果更佳。⑤DMSO:DMSO是一种水溶性化学溶剂，它治疗PBS/IC的原理主要有止痛、抗炎、改变胶原反应、肌肉松弛、清除细胞间的-OH基及影响C纤维的神经传导。DMSO灌注的频数可以根据患者症状缓解程度来决定。副作用主要为周身大蒜味，也有巩膜色素沉着的报道[20],500g/LDMSO每周膀胱灌注1～2次，灌注1～2月内有效率为50～70%，停药16～72月仍有效果。DMSO是美国FDA目前唯一批准的膀胱灌注治疗间质性膀胱炎的药物。⑥卡介苗（bacillus of calmette and guerin，BCG）应用较少，NIDDK的研究显示BCG组有效率21%，对照组12%。BCG治疗PBS/IC机理不明，可能与免疫和抗炎机制有关。⑦树胶脂毒素（Resiniferatoxin RTX）是辣椒辣素类似物。该药物为C纤维介质P物质激动剂，膀胱灌注RTX后，P物质短时间内耗竭，C纤维所传到的痛觉明显减轻甚至消失，从而缓解间质性膀胱炎的疼痛症状，尿频、尿急也将随之明显缓解。目前尚缺乏RTX治疗PBS/IC临床证据，一项包含163名样本的研究显示RTX的临床效果与安慰剂相比无统计学差异[21]。⑧肉毒素A一直被用作治疗各种不同类型的肌肉过度收缩，其治疗PBS/IC的机制主要与抑制乙酰胆碱释放和抗伤害感受器介质释放有关。膀胱肌肉层注射肉毒素A可以减少膀胱的应激性，使传入纤维的反应降至基线水平[22]。治疗第一周膀胱内注射肉毒素A100~200u，随访3个月后PBS/IC的症状缓解程度高达79％。

4.5神经调节治疗PBS/IC是一种慢性疼痛综合征，可以采取直接神经刺激来治疗。FALL等报道了经阴道电刺激治疗IC的取得了良好的效果。LINDSTROM通过对60例PBS/IC患者进行耻骨上电刺激取得了很好的效果，患者的疼痛和尿频明显改善。骶神经刺激也被用于治疗PBS/IC，SCHMIDT等[23]认为骶神经电刺激对于那些有明显疼痛并伴有盆地肌肉功能障碍的患者具有良好的效果。目前骶3神经植入电极已成为严重PBS/IC治疗手段之一。尤其是严重的尿频和尿急，得到良好的疗效。骶神经电刺激神经调节能降低患者尿中的APF和升高HB-EGF含量，长期治疗可恢复膀胱黏膜的完整性，但确切的作用机制尚未清楚。

4.6麻醉下水扩张1922年FRONTZ提出了水扩张治疗IC，GLEMAIN等【24】在硬膜外麻醉下球囊扩张治疗30例患者，半年后18例有效，1年后13例仍然有效。通常认为麻醉下水扩张导致膀胱壁内感觉神经的缺血坏死而达到治疗目的。最近的研究发现，麻醉下水扩张后，尿中HB-EGF增加，而APF减少，从而有助于膀胱黏膜的生长。HANNO等【25】认为如果患者水扩张后疗效能持续半年以上，可以再次水扩张。

4.7开放手术只有在所有的保守治疗都无效时才考虑开放手术，因为PBS/IC虽然损害健康但并不危及生命。目前使用的主要是膀胱扩大术和膀胱切除尿流改道术。BADENOCH等【26】和SEDDON等【27】的手术数据显示既使行膀胱部分切除术，仅保留尿道和三角区肠道膀胱扩大术仍有部分患者疼痛不缓解，因此认为术后疼痛持续存在的原因可能与残余部分膀胱壁仍有间质炎症有关，也可能是由PBS/IC长期疼痛导致中枢或精神性敏感增加所致。由于开放手术的破坏性和不可逆性，而且小部分患者术后仍存在盆底疼痛，因此无论选择何种开放手术均应慎重，主要适用于长期严重的间质性膀胱炎已导致膀胱纤维化，顺应性明显减低，甚至可能影响上尿路功能者。

5 PBS/IC研究展望

对于PBS/IC认识目前都处于相对初级的水平。未来PBS/IC特异性标志性检测物的发现将使诊断的敏感性与特异性明显提高；能够准确诊断PBS/IC的临床症状评估量表也为人们所期待。新的治疗方法，例如西米替丁、前列腺素、度洛西汀及苯磺酸的应用都已积累了一定的临床数据，膀胱内电导入给药等方法也被试用于临床。虽然短期内可能很难找到治愈PBS/IC方法，但遵循循证医学的原则，解决患者最需要解决的症状，与患者共同确立有针对性的个体化方案，也许是我们现在治疗PBS/IC最好的选择。