儿童股骨头坏死(Perthes’病)的发生到底与哪些因素有关？

儿童股骨头坏死，又称Legg-Calvé-Perthes’ disease，简称Perthes’病，是儿童骨科主要髋关节疾病之一。多见于15岁以下儿童，发生率约0.4~32.0/100000。本病病因尚不明确，可能与以下因素有关：

家族聚集性、基因突变：Miyamoto于2007年首次报道在一个日本家庭(12个成员)，家族聚集性的Perthes’病，表现为常染色体显性遗传病，主要是COL2A1基因突变，导致氨基酸序列改变，II型胶原异常，从而引发Perthes’病。国内苏培强等学者于2010年报道在一个五代42人家族中也发现同样基因位点突变导致的家族聚集性的Perthes’病。

Miyamoto N, Matsuda T, Kitoh H, et al. A recurrent mutation in type II collagen gene causes Legg-Calvé-Perthes disease in a Japanese family[J]. Hum Genet, 2007, 121: 625-629.

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凝血功能异常：2001年，发表在世界顶级儿科学杂志Pediatric上的一项病例对照研究(55例患儿和56例对照组)表明Perthes’病患儿血浆蛋白C、蛋白S水平明显降低，可能与静脉血栓形成、静脉高压、低氧性骨坏死有关。2014年，一篇关于12项病例对照研究(824例患儿和2033对照组)的Meta分析中，进行血液高凝状态遗传因素(凝血因子V、凝血酶原II、亚甲基四氢叶酸还原酶)和LCPD的关系研究，发现凝血因子V突变，可导致抗活化蛋白C的裂解，增加静脉血栓的风险，致使Perthes’病的发生风险增加近3倍。

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母亲孕期吸烟、二手烟：2008年，发表在世界顶级儿科学杂志Pediatric上的一项随机病例对照研究(852例患儿和4432例随机对照组)表明母亲孕期吸烟与Perthes’病的发生密切相关，大量吸烟增加Perthes’病的风险几乎达到100%(剂量依赖性，≥10支)，增加Perthes’病风险可能与烟中有害物质如尼古丁等限制、损害股骨头血管发育有关。2017年，发表在世界顶级骨科杂志JBJSB上的一项病例对照研究(149例患儿和146对照组)表明吸烟与Perthes’病发生密切相关，吸烟暴露越早，Perthes’病发生风险越高，可能与烟中有害物质损伤血管引起股骨头动脉梗塞有关。

Bahmanyar S, Montgomery SM, Weiss RJ, et al. Maternal Smoking During Pregnancy, Other Prenatal and Perinatal Factors, and the Risk of Legg-Calvé-Perthes Disease[J]. Pediatrics, 2008, 122: e459.

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肥胖、瘦素：2013年，一项回顾性研究(150例/172髋)发现Perthes’病患儿中，有16%病例超重，32%病例肥胖，肥胖在Perthes’病患儿中常见，且与修复期、愈合期推迟有关。2016年，一项病例对照研究(41例患儿和41例对照组)，Perthes’病组血浆瘦素水平明显高于对照组，瘦素受体水平明显低于对照组；研究表明瘦素水平与Perthes’病严重程度、疗效密切相关，瘦素可能是通过骨重建和促血管生成参与Perthes’病的发生发展。

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多动症(ADHD)：2013年，发表在世界顶级儿童骨科杂志JPO上一项病例对照研究(146例患儿和142例对照组)表明多动症与Perthes’病密切相关，尤其是在对诊断2年时间内更加明显，可能与多动症发生股骨头骨骺损伤风险增大。2014年，一项病例对照研究(4057例患儿和40570例对照组)表明多动症与Perthes’病密切相关，可能与多动症引起的股骨头机械应力增高有关。

Perry DC, Pope D, Bruce CE, et al. Hyperactivity and the Psychological Burden of Perthes Disease: A Case-Control Study[J]. J Pediatr Orthop, 2013, 33: 644-649.

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其他因素：如胰岛素样生长因子(IGF-1)通过影响股骨头骨骺骨化延迟，强度减弱，血管易受压缺血引发Perthes’病；白介素-6(IL-6)通过促进破骨细胞骨吸收和抑制成骨细胞骨形成引发Perthes’病；血管内皮生长因子(VEGF)、低氧诱导因子-1(HIF-1)通过影响血管长入引发Perthes’病；低出生体重(＜1500g)与Perthes’病存在相关性，可能与营养不良造成股骨头血管发育、结构、功能缺陷所致的程序性易感性；滑膜炎，急性期股骨头会出现一定的血流动力学改变，股骨头压力仅轻度增高，可在3周内恢复正常，绝大多数研究报道滑膜炎后出现Perthes’病的发生率不到1%~4%，两者无明显相关。

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总之，儿童股骨头坏死(Perthes’病)病因不明，目前认为是遗传因素（如COL2A1基因、eNOS基因、肥胖基因等）和环境因素（如母亲孕期吸烟、二手烟等）等多因素综合作用导致。一旦存在上述危险因素，临床表现为膝关节或髋关节疼痛、跛行，家长应高度警惕，严禁患儿负重站立和行走，及早带患儿找儿童骨科专科医生评估处理，以免造成不可挽救的严重后果。