胆管癌的诊治现状

胆道肿瘤（BTC）多发于肝内、肝门周和胆道远端上皮细胞，主要包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)。

是一种恶性程度高、预后较差的肿瘤，因为缺乏很好的检查手段，多数患者因为发生黄疸而就医。

60%~70%的BTC确诊时常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会，总的中位生存时间（mOS）在12个月以内。

以吉西他滨联合铂类的化疗方案被推荐为治疗晚期胆管癌的一线方案，客观反应率（ORR）为15~26%，且常发生耐药。

少数可用的化疗方案效果不尽人意，处于“无药可用”的边缘。

目前，临床上缺乏其他有效的治疗药物和方案。

可喜的是随着精准治疗的发展，靶向和免疫治疗已经开始在胆管癌领域疗崭露头角，简要介绍如下：

(1) 目前胆管癌诊治面临的挑战有哪些？

第一，胆管癌的异质性很强，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌都具有不同的临床表现。

目前没有很好的早期检测和诊断方法，大部分患者确诊时已无法手术切除，

而手术切除正是目前唯一能够治愈胆管癌的重要手段。

第二，尽管部分患者能够实施手术切除，但是胆管癌的复发率非常高，

肝内胆管的复发率甚至可以高达80%，当前的辅助化疗有一定的效果，但仍不能令人满意。

第三，对晚期复发不能切除的胆管癌，大部分患者对现行的标准化疗方案受益不足。

(2) 未来最有希望成为潜在治疗靶点的有哪些？

分子水平的基因突变是近年胆管癌中最有意义的发现，

虽然这一类肿瘤都称为胆管系统肿瘤，

但我们认识到胆管癌在分子水平上就已存在很大的异质性。

现在胆管癌患者中的主要几类基因突变类型有KRAS突变、BRAF突变等。

目前认为所有的相关突变中最主要的两个是IDH突变和FGFR2融合。

因为针对这两个基因突变，现在已有相关药物进入到临床研究。

IDH1抑制剂Ⅲ期临床试验证明其对患者存在明确的疾病控制作用，

FGFR抑制剂能够明显提高肿瘤缓解率，

几个重要的临床试验正在探索上述药物是否可以延长患者生存期。

因此，在胆管癌最重要的发现就是对患者基因突变的检测，从而有目标地选测药物帮助患者；

尤其是IDH1抑制剂和FGFR抑制剂的发现，将很快会进入临床应用，进一步改善患者生存。

（3）靶向治疗或免疫治疗在胆管癌中的应用前景如何?

靶向治疗和免疫治疗（PD-1抗体）是当今肿瘤治疗发展最重要的两个支柱，并取得了巨大的成就。

在整个胆管癌患者群体中，有5%左右的患者为微卫星不稳定型，该亚型患者对PD-1抗体的效果非常好。

所以对胆管癌患者，确定是否为微卫星不稳定型非常重要。

然而大部分患者并非此类型，因此，单用PD-1抗体的效果并不理想，

并且PD-L1检测也不能确定此类患者是否对PD-1抗体有效，这是一个巨大的挑战。

目前倾向于联合治疗（化疗，PD-1抗体，靶向药物相互联用），双剑齐挥，打开胆道肿瘤患者长生存大门，

相关临床研究进展如下：

(1) PD-1单抗(O药)联合化疗一线治疗胆道肿癌，mOS 15.4个月,DCR 97%

Lancet子刊报道了PD-1单抗opdivo（O药）单药治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTCs的疗效

该研究是在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，

共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：

1 对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）。

2 既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。

结果发现，O药联合化疗一线治疗胆管癌：

中位OS：O药联合化疗组 的中位OS为15∙4个月（图D）。

中位PFS：通过独立中心评估，中位PFS为4∙2个月（图E），由研究者评估为7.9个月（图F）。

中位ORR：通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。

(2) PD-1单抗(卡瑞利珠)联合化疗一线治疗胆管癌：DCR高达90.6%

卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）

或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）一线治疗32例胆管癌患者

研究结果：

中位治疗时间为2.9个月，中位ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。

中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。耐受性良好。

卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX化疗可能成为晚期BTC有前景的治疗方案

（3）Pemigatinib：二线治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，DCR为82%

Pemigatinib二线治疗晚期胆管癌患者的FIGHT202研究更新数据显示，

该研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：

A是FGFR2融合/重排（n=107），

B是其他FGFR突变（n=20），

C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。

所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5mg qd 用2周歇1周）。

结果显示，

A组ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR为82%。B组和C组的ORR为0%。

相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。

A组的DOR中位数为7.5个月， PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。

相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着的患者用Pemigatinib治疗效果非常不错。

（4）Infigratinib：针对FGFR2融合/易位的患者，DCR为83.6%

Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。

研究纳入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。

患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解PR，41例（57.7%）的患者疾病稳定SD。

确认的ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，

中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，

中位OS（总生存期）为12.5个月。

（5）BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%

BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期研究共纳入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受疗效评估。

在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，

确认的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。

18例（49%）患者肿瘤负荷减小。

38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）。

（6） TAS-120：针对FGFR靶向耐药的患者

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。

在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。

其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，

2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。

基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。

（7）Bortezomib：逆转PTEN失活突变

2020年9月23日，美国《科学》杂志子刊《Science Translational Medicine》发表了王红阳院士课题组文章，

近40%的胆管细胞癌存在重要的抑癌基因PTEN的缺失，

该突变使蛋白酶体活性明显升高，直接影响肿瘤细胞的恶性行为。

经系列筛选和临床研究发现：

应用多发性骨髓瘤治疗药物Bortezomib可显著抑制这类胆管癌细胞的生长；

有PTEN缺失突变的胆管癌病人经Bortezomib治疗后肝脏原发肿瘤和肺转移灶显著减小，甚至消失，

并伴随肿瘤标志物CA19-9趋向正常。

Bortezomib在临床应用于多发性骨髓瘤的治疗已超过10年，药物安全性有保障；

而近期国内多个厂家的Bortezomib制剂已上市，

因此这种精准诊疗的策略可能为众多胆管癌患者带来针对性治疗和延长生存的福音。