胆管癌

不同类型的胆管癌基因突变频率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突变多见于肝内胆管癌；（2）TP53、KRAS和BRCA1突变多见于肝外胆管癌；（3）ERBB2扩增在胆囊癌中更为多见。

上图是一个胆管癌患者，术前7，8，9，12，13组淋巴结转移，术前总胆红素70，做了胆管癌根治术术中清扫淋巴结胆管癌的特点:早期有淋巴结治疗，大部分患者没有特效靶向药，化疗不敏感，手术治疗是最好的治疗措施。

在不可切除胆道系统肿瘤（BTC）（包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌）的临床试验中，有两项全球多中心、安慰剂对照的III期研究达到了主要研究终点。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分别显示，在吉西他滨联合顺铂化疗（GC）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1抗体）或帕博利珠单抗（PD-1抗体），可以显著延长患者的生存期。前面已经分别对这两项研究做过了详细介绍，这里就不赘述。整体而言，这两项研究证实了PD-L1/PD-1抗体免疫治疗可以用于不可切除或晚期BTC的一线治疗。如果把这两项III期研究的数据拿过来对比，PD-L1抗体和PD-1抗体之间是否存在优劣之分呢？近期有一些倾向性较强的宣传，可能会误导临床医生的选择。因此，有必要通过一篇日志来谈谈我的观点。这里先说结论：从临床试验的结果看，两者的疗效数据互有优劣，不支持谁优于谁的论断。需要声明的是，不同的III期研究之间不宜过度比较，何况这两项III期研究在设计上还存在一些差别。3年生存率的争议下表是两项研究关键疗效数据比较：数据来源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要争论的焦点是，公司官网宣称，与对照组相比，度伐利尤单抗将患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠单抗的在数值上没有明显改善3年生存率。挑选某个时间点上的比较好的数据进行宣传，存在对临床数据过度解读的嫌疑，显得不严谨。因为3年OS率既不是研究预设的次要终点，也不是评估临床疗效的常用的关键数据。此外，如果看3年生存率的绝对值的话，两个试验的试验组的数据其实基本相当。度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合GC的3年OS率分别是14.6%和13%。形成了”度伐利尤单抗将生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的对照组的数据更差，而KEYNOTE-966研究的对照组数据更好（两个对照组的3年OS率分别为6.9%和11%）。造成两项研究对照组的3年OS率差别较大可能存在如下原因：•数值的偶然性。在随访到了3年时，两组的在组患者数都已经非常少了，都不到50例，而这里面少数几例患者的生存状态差异都会造成3年OS率的在数值上的较大波动；•两项研究治疗方式的不同导致了对照组疗效数据的差异。在TOPAZ-1研究中，治疗组和对照组的患者在接受最多8个周期的GC化疗后就停用了所有化疗药。对于对照组的患者而言，不管患者是否对化疗获益、是否能够耐受化疗，都会完全停药。在评述该研究时，我曾表达了该研究的化疗用药跟临床实践不完全一致。研究者找了一项来自韩国的回顾性研究[2]来佐证维持化疗并没有给患者提供生存获益。然而，就在该论文中，尽管维持化疗没有出现统计学差异的获益，但从生存曲线来看，维持化疗还是提供了PFS和OS获益的趋势。而KEYNOTE-966研究中，吉西他滨的单药维持治疗是被允许的。8个周期联合化疗结束后的吉西他滨单药维持化疗可能是KEYNOTE-966研究中对照组的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的获益的差别上，我的看法是，两者获益相当。所谓的度伐利尤单抗的3年OS率翻倍，只是这项研究中对照组的表现更差所致，而更差的原因很可能是对照组患者没有接受维持吉西他滨的单药化疗。中国患者的数据比较下表是两项研究在中国入组的患者数据比较：数据来源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P从中国人群的数据看，帕博利珠单抗的疗效数据看起来更好。中位OS的净获益上来看，提高幅度较大；而度伐利尤单抗组的中位OS看起来比不上对照组。多方面的原因也可能会导致这样的结果：•研究样本量较小导致的中位OS数据不稳定。毕竟在中国区入组的受试者只有一百多例，每组也就几十例患者，这会导致中位OS数据计算的不稳定。•免疫治疗的生存获益的拖尾效应也会改变了生存曲线的形状，仅仅使用中位OS这个数据来估计总体的生存获益也不太合适。从OS的HR的数值上来讲，两项研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化疗基础上增加免疫治疗可以改善中国患者OS。因此，从中国人群的数据上来看，两者也并不存在明显的优劣。最后，值得一提的是，尽量胆管癌患者免疫治疗有效，但是患者的疗效净获益还是相对有限。如果条件允许的话，可以需要考虑在胆管癌的一线治疗中增加仑伐替尼之类的泛靶点的靶向药物治疗，或者参加目前正在开展的ToLegend试验（晚期肝内胆管癌一线治疗：GEMOX化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼vsGEMOX+特瑞普利单抗vsGEMOX）。

本期由海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）严以群、黄亮教授团队分享了1例下段胆管癌综合治疗病例：患者男性，57岁，诊断为胆总管下段癌术后肝转移。入院后患者接受了射波刀放疗[DT45Gy/5F/7d]、序贯6周期度伐利尤单抗联合GEMOX方案。治疗后患者的肿瘤体积缩小，肿瘤标志物CA199明显降低，快速达到部分缓解（PR）。随后，继续接受9周期度伐利尤单抗+奥拉帕利片+吉西他滨，疗效持续维持在PR状态。然后使用度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗持续至今，未出现疾病进展，患者的无进展生存期（PFS）已超过3年零7个月。

我们研究团队在前期应用改良FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼治疗不可切除胆管癌患者临床研究基础上，进一步探讨改良FOLFOX-HAIC联合靶向及免疫检查点抑制剂（三联疗法）治疗晚期胆管癌患者，证实了三联疗法治疗晚期胆管癌患者的安全性及临床疗效

不可切除胆管癌患者的中位生存期仅为6-10个月。对于晚期或不可切除的胆管癌，局部治疗和全身治疗是首选的治疗方式。我们研究团队应用改良FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼治疗不可切除胆管癌患者，研究结果显示患者中位生存期为32个月，并具有可控的副作用。因此，改良FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼治疗方案有望成为不可切除胆管癌患者的治疗选择。

2024年4月19日，美国国立综合癌症网络（NCCN）对胆道癌治疗指南进行了更新，添加德曲妥珠单抗（DS8201，Enhertu）用于HER2阳性（IHC3+）胆道癌后线治疗。HER2阳性胆道癌HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，表达于全身各种组织细胞表面，参与正常细胞生长。在某些癌症中，HER2发生过表达或激活突变。HER2蛋白过表达可能是HER2基因扩增的结果，并且通常与侵袭性疾病和不良预后相关。HER2靶向疗法用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌多年，尽管HER2在包括胆道肿瘤在内的实体肿瘤中表达，但并未进行常规检测，因此，可用的文献有限。根据既往数据，约5%-20%的胆管癌和15%-30%的胆囊癌存在HER2过表达或通路激活。NCCN指南针对HER2阳性胆道癌患者后线推荐了3种治疗方案，分别为德曲妥珠单抗（IHC3+）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、Tucatinib+曲妥珠单抗，对应的研究分别为DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整体ORR在23%-46.7%。HER2阳性检测和靶向治疗目前NCCN指南建议胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌中进行HER2过表达或扩增的检测，针对HER2过表达或扩增的常用检测方法主要有IHC、FISH、NGS等，从以上3项研究使用的检测方法来看，IHC、FISH和NGS检测方法都有使用，其中IHC和FISH的判定标准主要参考ASCO/CAP胃癌评分指南（MyPathway也参考了乳腺癌评分指南）。值得注意的是，德曲妥珠单抗推荐IHC3+的患者使用，所以若考虑使用该药物，HER2阳性的检测优先使用IHC进行检测。

胆道系统肿瘤术后辅助治疗一直缺乏公认的标准方案，2017-2019年三个Ⅲ期随机临床试验（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的结果，只有BILCAP试验结果显示辅助治疗存在生存获益。该研究结果于2017年ASCO年会公布后，2019年获得ASCO指南推荐。2019年PRODIGE-12/ACCORD-18研究结果公布，该研究将GEMOX方案作为胆道系统肿瘤术后辅助治疗方案进行研究，分为试验组和观察组。两组的中位无复发生存期（RFS）为30.4个月和18.5个月（HR0.88，P=0.48）；中位总生存期（OS）为75.8个月和50.8个月（HR1.08，P=0.74），差异无统计学意义。另一项日本的BCAT研究采用的是吉西他滨单药作为术后辅助治疗方案对比观察组。两组的中位OS（吉西他滨组vs.观察组：62.3个月vs.63.8个月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他滨组vs.观察组：36.0个月vs.39.9个月；HR0.93，P=0.693），差异均无统计学意义。上述两个研究并未使患者取得生存获益，且由于化疗毒副作用显著增加，因此并未获得指南推荐。BILCAP研究填补了胆道系统肿瘤术后辅助治疗领域的空白。该研究平均随访时间为60个月。卡培他滨组的中位总生存期（OS）为51.1个月，观察组为36.4个月。卡培他滨组中位无复发生存期（RFS）为24.4个月，观察组为17.5个月。相比观察组，卡培他滨辅助治疗的OS、RFS均有显著延长且卡培他滨组具有良好的耐受性，无化疗相关死亡，55%的试验人群完成了8个周期的足量化疗。近年来随着早诊及外科技术的进步与发展，使得更多胆道系统肿瘤患者获得根治性手术切除的机会，而术后是否需要辅助治疗这一问题迟迟未得到验证解决。BILCAP研究填补了胆道系统肿瘤术后辅助治疗的空白，解答了术后辅助治疗能否获益以及术后辅助治疗方案选择等重大难题。