头颈部骨肉瘤的诊断与治疗

3.1手术治疗

手术是头颈部骨肉瘤的核心治疗措施，与患者预后密切相关，瘤体的完整切除尤为重要：头颈部有限的解剖结构以及周围毗邻的重要解剖结构对安全切缘的设定与取得产生较大挑战。头颈部良性或交界性骨肿瘤使用刮治术或者区域性截骨便可取得较为充分的安全切缘，头颈部骨肉瘤的切除范围则远大于前者。

2019版NCCN软组织肉瘤指南（NCCNguidelineforbone cancer，2019，V1）强调：不同病理学分级的骨肉瘤都应力求肿瘤广泛完整切除，充足的安全切缘是骨肉瘤患者良好预后的重要保障。头颈部解剖空间有限且毗邻诸多重要解剖结构，使得肢体骨肉瘤的所参照的TNM分期以及切除方式在头颈部无法有效应用，NCCN指南亦未明确定义头颈部骨肉瘤手术切的安全切缘。

2018版NCCN软组织肉瘤指南（NCCNguidelineforsofttissuesarco-ma，2018，V2）提出了针对头颈部软组织肉瘤的TNM分期以及2cm的安全切缘定义，但是上述标准是否适用于头颈部骨肉瘤则有待考证。

基于Enneking 分期系统的肿瘤间室切除（com-partment resection）在头颈部骨肉瘤手术治疗中具有较高实用性：以头颈部原有解剖结构为屏障，将瘤体包饶于周围正常解剖结构内一并切除；对于颅底骨肉瘤，则可采取颅颌联合手术，力求肿瘤完整切除。美国国立癌症数据库（NationalCan-cerDataBase，NCDB）在一项时间跨度11年针对头颈部骨肉瘤的回顾型研究指出：术区阴性切缘患者术后5年总体生存率为67%，阳性切缘患者为27%。上海九院分析160例头颈部骨肉瘤患者预后数据发现：术区阴性切缘患者术后5年总体生存率为：68.4%，阳性切缘患者为0%。头颈部骨肉瘤区域性淋巴结转移概率低，约为0.6%，同期颈部淋巴结清扫仅在术前明确肿瘤淋巴结转移的情况下方可实施。

3.2放疗

头颈部有限的解剖空间、毗邻的众多重要解剖结构使得部分体积较大或侵犯颅底的骨肉瘤无法完整切除，需要进行术后放射治疗以降低肿瘤复发及远处转移风险。

放射治疗主要通过电离辐产生活性氧杀伤细胞内遗传物质从而破坏肿瘤：头颈部骨肉瘤头对于放疗敏感度较低，低剂量普通放疗（conventionalradiotherapy）对于术区阳性切缘的抑制作用有限；头颈部解剖局限性又较容易在手术过程中出现阳性切缘，使得上述矛盾加剧。调强放疗（modi-fiedradiotherapy，MRT）具备局部高剂量射线，对头颈部骨肉瘤术后复发具有较好的抑制作用，尤其是上颌骨及颅底的骨肉瘤术中切缘阳性者，国内外多项回顾性研究均证实了此观点。对于无法予以手术的头颈部骨肉瘤患者，辅助放疗可减轻患者局部疼痛感。

质子重离子放疗(proton heavy ion radiotherapy)相比于常规光子放疗、粒子（质子和碳离子）放疗具有更好的物理剂量学优势；碳离子高传能线密度射线对常规光子放疗不敏感的肿瘤具有更高的生物学效应，更精确且足够的局部照射剂量，更少的健康组织损伤，这为头颈部骨肉瘤提供了更有效、更安全的放疗方式。我国已有多家医院引进质子重离子放疗设备：上海市质子重离子医院联合美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center开展了将此项技术用于治疗头颈部肉瘤治疗的前瞻性临床研究，所纳入患者治疗后1年半的总体生存率到达了83%，上述成果于2018年第60届美国放射肿瘤学会年会（AmericanSocietyforRadiationOn-cology，ASTRO）上做了专题报道。

3.3化疗

头颈部骨肉瘤具有较高的血液循环转移率， 肿瘤远处转移是此类患者术后主要死亡原因。辅助化疗和新辅助化疗是应对头颈部骨肉瘤远处转移的最有效治疗措施之一，可在一定程度上做到肿瘤降期以及远处转移的预防与治疗。

20世纪70年代：阿霉素（adriamycin）、甲酰四氢叶酸（leucovorin）配合大剂量甲氨蝶呤（metho-trexate）首次被用于肿瘤的化学治疗；顺铂（cisplat-in）、环磷酰胺（cyclophosphamide）以及异环磷酰胺（Ifosfamide）等多种化疗药物在此后相继问世。基于上述药物的MAP（甲氨蝶呤+阿霉素+顺铂）方案是目前骨肉瘤化疗最常用一线化疗方案。Meyers等在研究中发现：MAP方案治疗局限性骨肉瘤可取得较好效果，后续曾有研究者试图在此基础上增加化疗辅助药物进一步改善患者预后，目前尚无明确结论。高剂量异环磷酰胺（if-osfamide）联合卡铂（carboplatin）和依托泊苷（etopo- side），高剂量甲氨蝶呤联合依托泊苷以及异环磷酰胺等方案则是目前较为常用的骨肉瘤二线化疗方案。

2019版NCCN骨肿瘤指南（NCCNGuidelineforBoneCaner，2019，V1）将新辅助化疗列为骨肉瘤尤其是高级别骨肉瘤的术前辅助治疗措施。Daw等在一项包含66例接受术前辅助化疗的全身骨肉瘤患者的研究中指出：接近60.6%患者的对新辅助化疗产生良好应答，其中超过90%的患者出现肿瘤坏死。

新辅助化疗在头颈部骨肉瘤治疗中具体应用存在一定争议：Granowski-Lecornu 等在研究中指出新辅助化疗对于头颈部骨肉瘤的生存效果并不产生影响；Thariat 等则认为：新辅助化疗的效果会随着病理学亚型的改变而产生变化；Thariat 等通过对 111 例颌骨骨肉瘤病例进行随访分析后发现：新辅助化学治疗可在一定程度上提升颌骨骨肉瘤无瘤生存率、降低手术阳性切缘率。Chen 等针对180 例头颈部骨肉瘤的大样本回顾型研究中发现：新辅助化疗对于头颈部骨肉瘤的总体生存以及无瘤生存状况均产生积极影响。笔者所在医院针对新辅助化疗联合手术治疗头颈部骨肉瘤前瞻性临床研究已经开展，其治疗效果将在未来得到更为全面的验证。

3.4靶向治疗及免疫治疗

随着针对肿瘤生物学行为研究的不断深入，越来越多的靶向药物被开发并运用于骨肉瘤临床治疗。索拉菲尼（sorafenib）作为一种多靶点络氨酸激酶抑制剂是其中的典型代表：其通过与纤维肉瘤Raf激酶抑制蛋白（Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP）、干细胞生长因子受体（stemcellfactor-kit）、成纤维细胞样生长因子受体（fibroblastgrowthfac-torreceptor，FGFR）和血小板来源生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）结合来抑制细胞MAPK/ERK通路，从而抑多种骨肉瘤相关蛋白的合成以及肿瘤细胞增殖。意大利肉瘤研究小组在2012的一项Ⅱ期临床试验纳入了35例14岁以上无法通过手术有效切除瘤体且对顺铂、阿霉素、异环磷酰胺和大剂量甲氨蝶呤无法耐受的骨肉瘤患者：46%的患者在使用索拉菲尼后获得了4个月肿瘤无进展生存期；29%的患者在用药后6个月内保持了病情稳定，索拉菲尼被证实在骨肉瘤尤其是化疗无应答的骨肉瘤患者中具有较好的治疗效果，该药已经通过美国食品与药品管理局批准，被最新版NCCN骨肿瘤指南列为骨肉瘤二线治疗药物。索拉菲尼对于全身骨肉瘤的治疗已取得较好效果，其对于头颈部骨肉瘤的治疗效果将会在后续大规模临床试验得到证实。除索拉菲尼之外，帕唑帕尼（pazopanib）、伊马替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）等多靶点络氨酸激酶抑制剂均在临床实验中被证实可以抑制转移性软组织肉瘤病情进展并作为软组织肉瘤治疗药物列入指南，上述药物对于出现肿瘤远处转移的骨肉瘤患者产生疗效的个案报道亦见于文献。

免疫治疗通过激发并调控自身免疫功能从而杀伤肿瘤细胞，可分为主动免疫治疗与被动免疫治疗：主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被动免疫治疗则包括抗体药物治疗、细胞因子治疗、过继性免疫细胞治疗等。

目前国际上研究较多的是抗体药物治疗，其中又以免疫检查点抑制剂治疗受关注度最高。程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）以及程序性死亡受体配体-1（programmeddeathligang-1，PD-L1）抑制剂是目前研究和应用最为广泛的免疫检查点抑制剂。PD-1通过与PD-L1 结合，经由mTOR以及PI3K /AKT通路对T细胞产生抑制效应；PD-1单抗对于骨肉瘤远处转移灶的抑制作用已经在人缘性骨肉瘤小鼠模型上得到了验证。

PD-L1 通过活化T 细胞表面的受体 PD-1、传递抑制信号，导致T细胞进入失活状态或者无功能状态。PD-L1单抗的典型代表MPDL3280A对于恶性黑色素瘤的缓解率达到了24%，但是此类药物对于骨肉瘤尤其是头颈部骨肉瘤治疗的前瞻性临床研究有待开展。骨肉瘤细胞的 PD-L1高表达已得到证实，PD-L1抑制剂对于骨肉瘤潜在治疗价值已经初露端倪。

儿童肿瘤学小组(Children's Oncology Group,COG)近期启动了一项旨在治疗儿童复发/难治性实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02304458），试验对象单纯使用PD-1单抗— 尼伏鲁单抗（niv-olumab）或同时使用易普利姆玛单抗（ipilimumab） 以及尼伏鲁单抗进行治疗，骨肉瘤将会作为该项目的延伸部分于中后期纳入。