骨肉瘤

大多数骨肉瘤患者诊断后不建议马上手术，而建议手术前进行新辅助化疗，术前化疗具有几个重要的目的和优势：1.减少肿瘤细胞的扩散：术前新辅助化疗可以降低肿瘤细胞的活性，从而减少手术过程中肿瘤细胞扩散的风险。2.杀灭微小转移灶：骨肉瘤常常在早期就已发生微小的转移（尤其是肺部）。新辅助化疗可以杀灭这些微小的转移灶，降低术后复发和转移的风险。3.改善预后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新辅助化疗的预后优于仅接受手术治疗的患者。新辅助化疗与手术和术后辅助化疗的综合治疗模式，已成为骨肉瘤治疗的标准方案。

1、前言随着精准医学的不断发展，分子靶向药的应用成为了目前的热门话题。遗憾的是，骨肉瘤没有类似于非小细胞肺癌那样源基因驱动的点突变，而更加特此性地标为染色体碎裂、全基因组复制(WholeGenomeDoubling,WGD)导致的基因扩增和重排[1]。骨肉瘤具有复杂的基因不稳定性和高度的遗传异质性；同时可特征性地出现某些抑癌因子和癌基因的改变，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。虽然全外显子测序做了大量的研究，但是其实分析大多数局限于已知基因的变化，但是测序中的已知基因只占骨肉瘤测序基因中的15%左右，多数沉没于水中的基因还有很多待探索的空间[3]。同时，这些检测到的基因结构变异是否为用药的靶点有待进一步探索。由于单一药物不太可能导致明显的骨肉瘤退缩，因此临床常需联合用药[1]。几十年来，骨肉瘤的治疗一直集中在细胞毒性药物（化疗药）和细胞抑制性药物（靶向药）的开发，但常因存在肿瘤间或肿瘤内的异质性而导致令人失望的结果[1]。虽然免疫治疗可以诱导肿瘤的持久反应和改善预后，但在近年来的免疫节点抑制剂的临床试验中仅有少数个案的骨肉瘤患者获得了可持续的临床受益，且在整体人群中无统计学生存优势[1,4,5]。如何选择可能受益于免疫治疗的骨肉瘤亚群已成为迫切需要解决的问题。2、儿童及青少年骨肉瘤基因型特点2.1骨肉瘤基因型的复杂性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在复杂的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥着异倍体、反复的染色体断裂和重排。因此得出结论，骨肉瘤的基因型特征为染色体的异样断裂，且呈个体“指纹样”的差异。这是第一篇形容骨肉瘤的染色体断裂点并非随机，更多地出现在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22号染色体的特定区域。同时，杂合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在该疾病也极其重要，突出在17号染色体，肿瘤抑癌基因TP53的改变由此而来[7]。2023年的结缔组织肿瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年会上,由波士顿儿童医院牵头的全美12家儿童肿瘤建立的骨肉瘤基因测序数据库GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有报告了新的结果，人们把传统的关注于脱氧核糖核酸（DNA）的测序转向于核糖核酸（RNA）测序的结果，提出骨肉瘤大多数的结构变异（StructuralVariation,SVs）是染色体碎裂事件的一部分，并不能用已知的机制来解释[8]。在同一肿瘤身上可以看到非常多的核型的多样性。而缺失-染色体易位-扩增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色体碎裂导致了相伴的TP53缺失，癌基因的扩征和WGD[8]。LTA是一种新的重排机制，解释了骨肉瘤复杂的基因型，且这种改变只出现于骨肉瘤，而在其他31种儿童癌症中不曾出现。在为数不多的描述骨肉瘤基因型的文献中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改变：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。马丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色体改变为3q,6q,9,10,13和17p染色体的节段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色体的倍增，而6p染色体的获得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改变，这些在骨肉瘤的成癌机制上均有研究。尽管如此，配对标本进行肿瘤进化过程的研究极少，关于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通过深度测序13对骨肉瘤原发灶和转移灶的标本，提出随着系统治疗的推移，骨肉瘤的拷贝数高度保守，提示该肿瘤基因型不稳的概念可能需要更新[12]。而北大人民医院姬涛教授曾通过个案分析，提出骨肉瘤的三种不同的进化模式，并同临床治疗过程相关联，提示不同的进化模式的肿瘤学预后及对药物的反应不同[13]。北大人民医院汤小东教授曾使用15对骨肉瘤原发及转移配对标本进行进化模式的分析，结果显示非沉默突变的基因组图谱、肿瘤突变负荷在原发灶和配对转移灶之间无明显差异。进一步采用系统发育树与肿瘤系统发育分析显示了亚克隆进化模型（基于突变和拷贝数）和基于体细胞单核苷酸变异等位基因频率的多标本谱系树。骨肉瘤初始骨转移还是骨肉瘤初始肺转移均类似于大进化模式，即茎分支基因与主干基因整体差异较大，主要表现为未知的基因改变，原因不明，染色体碎裂和碎片较多[14]。2.2骨肉瘤常见的信号通路变异通过对骨肉瘤标本的全基因组测序，MDAnderson率先进行了各类信号通路的归类和分析，提出骨肉瘤的基因型不稳定与各类信号通路是相关联的，也是骨肉瘤基因型的路标[15]。1）TP53既往的外显子测序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改变，而且往往存在于1号内含子的改变中[7,16]。然而，在陈等[17]的34名儿童骨肉瘤病人的全基因组测序中，55%的TP53基因型改变来源于结构变异。而36名来源于MDAnderson的骨肉瘤病人的标本中，仅有25%的病人存在TP53的结构变异[18]。TP53通路的缺失使细胞对DNA损伤基因型不稳，进而导致了骨肉瘤的发生。许多TP53缺失的细胞系产生了骨肉瘤，同时上文提到LTA也导致了TP53的改变，相辅相成[8]。2）Rb1和其他DNA损伤修复的信号通路视网膜母细胞留转录公受体1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制细胞周期G/S转换过程中关键的调节因子，也是骨肉瘤基因型描述中较为常见的基因型改变。在不同的二代测序的基因型研究中，Rb1基因型的改变发生频率为50-78%不等，其主要作用为防止因为DNA损伤而细胞周期停滞，促进肿瘤发生发展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，单纯的Rb1改变不足以诱导骨肉瘤的产生，因而很多研究假设Rb1信号通路的改变协同了TP53的失活，进而导致了骨肉瘤的产生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印记5和8是骨肉瘤基因测序中最常见的印记，与预后差显著相关，与该信号通路相关。3）端粒延长信号通路端粒可以保护细胞的染色体免于DNA损伤，在每次细胞分裂后染色质变得更短，最终导致细胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤发生的过程中，经常出现端粒酶依赖的或不依赖的染色质延长机制，在细胞分裂持续进行，并使基因型不稳的细胞进化克隆的过程中加速细胞周期依赖的分离，避免端粒的缩短[21]。端粒基因的启动子突变，既往报道出现在4.3%的骨肉瘤标本中[22]。而非端粒酶依赖的机制，被称为更改的端粒延长机制，往往和ATRX失活有关，在MDAnderson骨肉瘤队列的检测中，ATRX导致的改变的发生率约20%，与TP53也有一定的联系[19,23]。目前有关于端粒酶的ATR抑制剂，以及其他关于DNA损伤修复反应相关的抑制剂的临床试验正在进行的过程中[1]。4）胰岛素样生长因子受体通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤样本存在胰岛素样生成因子受体通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]发现，在胰岛素样生长因子的下游，PI3K或MAPK信号通路的激活也存在于27%的骨肉瘤标本中。进一步，该团队通过细胞系实验，验证了抑制该细胞信号通路可以抑制骨肉瘤的进展，为重要的靶标。在MDAnderson的测序分析中，涉及该通路的骨肉瘤占78%。在生物学标记物有限的情况下，使用胰岛素样生长因子受体的单抗、mTOR及PI3K的抑制剂也可能是骨肉瘤协同治疗的靶点[19]。2.3从基因的角度看骨肉瘤的免疫微环境转录组分析（Transcriptome）来源于对大体RNA数据的整理以及其他方案来研究骨肉瘤与其免疫微环境的相互作用，近年来成为热门话题。但是，由于免疫检查点抑制剂的临床试验，例如SARC028中免疫应答者相比于无免疫应答者的比例悬殊，无法进行转录组学分析和比对，以发现有意义的转录组差异[4]。为了更好地理解骨肉瘤的免疫浸润浸润水平，MDAnderson比较了其他肿瘤亚型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET数据库中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的转录组学中免疫浸润评分，结果发现骨肉瘤患者的转录组学免疫浸润评分相比于其他肿瘤患者低得多；同时肿瘤浸润淋巴细胞CD8+与PD-L1/PD-1的染色相关[19]。GAIN的系列研究也发现骨肉瘤单细胞测序提示骨肉瘤个体间存在巨大的异质性，骨母细胞型、软骨母细胞型及纤维母细胞型等常见普通型骨肉瘤的免疫微环境中存在显著的免疫热度差异，以及表观遗传学调控的靶点[25]。2.4RECQ家族和基因不稳Rothmund-Thomson综合症（RTS）是1868年被德国眼科医生AugusteRothmund所描述，主要表现为皮肤一色症。直到1999年，该综合征才被发现RECQL4基因的突变[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突变（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突变（I型）。既往的研究发现，病理性RECQL4突变与骨肉瘤致病相关，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤发生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤发生发展的天然模型。但是来源于RTS的骨肉瘤和散发的骨肉瘤模型不同，这类骨肉瘤倾向于发生于少见的骨的部位，且呈多中心发生的倾向。RECQL4基因在DNA损伤修复中的作用，临床医生往往在给这类病人常规一线化疗的过程中，需要因为粘膜炎症而进行剂量减量。高通量测序提示这类骨肉瘤可能存在肿瘤微卫星灶不稳（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4诱导的骨肉瘤模型的细胞可能过表达RAD51，提示该类肿瘤可能可以采用端粒酶抑制剂联合免疫治疗来进行系统治疗[28]。2.5骨肉瘤的表观遗传学表观遗传学的管控解除为肿瘤发生发展过程中重要的环节，主要表现为在染色体调控序列中通过组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs）的乙酰化和去乙酰化，以及DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修饰，进而导致下游通路转录表达是否正常进行，影响肿瘤的发生发展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制剂治疗的过程中会过度表达[29]。因而骨肉瘤细胞系会被好几种DNMTs抑制，而被影响成骨样分化。溴结构域和外端基序蛋白抑制剂（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴结构域，导致一系列的蛋白表达的重排[30]。2023年CTOS年会中，Katherine团队[25]从转录组学研究中区分普通型骨肉瘤3个亚型的差异，并进一步提出不同的表观遗传学靶点针对不同亚型的骨肉瘤有着不一样的控制作用，TMP195/269（经典的IIa型HDAC）抑制剂等。3、目前多靶点靶向药物的应用目前骨肉瘤的前瞻临床试验中，虽然没有源基因驱动的靶向药作为骨肉瘤治疗靶点的结果，但是，另外一类广谱的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向药物却是明确可以延长进展期患者的疾病无进展生存期（见表2）[31-35]。但是，此后的临床研究发现，这类药物发挥作用主要依靠的是宏观上抑制肿瘤新生血管和供氧，肿瘤细胞膜表面的靶点的表达，例如VEGFR-2（血管内皮生长因子受体-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纤维细胞生长因子受体,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生长因子受体,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等没有直接疗效的关系。进一步的临床试验发现，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的单臂研究中明显疾病无进展生存期长于其他类似的靶向药物，主要源自于其除了常规抑制剂靶点外，还抑制了MET、RET等靶点[34]。因而此后，这类靶向药物更多地被称为多靶点酪氨酸激酶的抑制剂（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加确切。目前在儿童肿瘤协作组中，初治的骨肉瘤患者正在进行卡博替尼与一线化疗方案MAP的联用（详见图1），以期进一步改善初治骨肉瘤的疗效和长期预后。这类靶向药最大的问题是继发耐药，往往窗口期为4-6月，对瘤体负荷大、高度恶性（G3）且存在肺外转移病灶的患者，如何克服继发耐药是亟待解决的问题[5,31-34]。基础研究显示这类多靶点抑制剂在强烈收缩供瘤血管，导致肿瘤乏氧而抑制肿瘤生长的同时，很容易破坏供瘤血管的血管内皮，进而导致微观上更多的肿瘤细胞进入循环系统，而进入循环系统中的肿瘤细胞更容易定值在这类多靶点靶向药血药浓度不高的部位，例如：脑、肝、骨、软组织等[36]。基于这样的前提，目前临床上使用这类靶向药联合化疗药物（化疗药物减量，小剂量的节拍化疗）可有效避免循环血液中肿瘤细胞定植于肺外病灶的情况。因此，联合用药的疾病无进展生存期较单纯靶向治疗可显著延长（表3）。但是，如何克服药物联用引发的更多毒副作用成为另一个亟待解决的问题。2022年末，郭卫教授召集全国专家进行了联合用药的毒副作用专家共识编写，对常见的联合用药问题进行了探讨和总结，也许可以解决一些临床上常见的问题[37]。4、在研的源基因驱动的靶点PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格兰杂志发表了一篇关于骨肉瘤的综述，其中提到根据目前精准医学的理念，在骨肉瘤精准医学对应的可操作的靶点包括以下：1）基因拷贝数的畸变；2）基因的表达；3）DNA甲基化；4）肿瘤突变负荷；5）胚系DNA序列的遗传风险；6）多样化影像显影（例如多色免疫荧光染色之类的）。目前更多的源基因驱动的靶向药治疗着眼于骨肉瘤的DNA损伤修复及同源重组缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士顿儿童医院牵头的PARP抑制剂联合ATR抑制剂作用于转移性或难治性骨肉瘤的临床试验。同时，MYC原癌基因的扩增，也与预后显著相关，曾经尝试进行表观遗传学AuroraA酶的抑制剂进行调控，但是临床试验结果不太理想，没有进一步探索[38]。抗体偶联的药物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一种新型的靶点药物，主要是根据多样化影像显影来检测，是一种新的治疗方向。目前在研的靶点有细胞表面蛋白LRRC15，IB期队列研究发现骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客观缓解率均达20%，疗效持续的时间还需要进一步随访[39]。MDAnderson在研的ADC靶点MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大学人民医院郭卫教授牵头的全国多中心临床试验HS-20093（针对B7-H3靶点）均有初步不错的临床疗效，进一步的生存学数据期待更长时间的随访。GAIN研究团队在对青少年普通型骨肉瘤进一步分型分析后，发现部分治疗靶点可能对特定的人群有一定的帮助，适合于单药或联合治疗，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制剂）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制剂）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制剂）、AZD1390（ATM/ATR抑制剂）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制剂)等[25]。5、靶向药应用前景的思与辩由于缺乏对骨肉瘤免疫微环境更多免疫靶点的认知，骨肉瘤遗传基因型的复杂性，病例数及样本量的缺陷等等，限制了对骨肉瘤新的治疗方式的开发，目前对骨肉瘤的精准治疗尚处于起步的阶段[11,19]。一些多靶点、广谱的，以抗血管生成为主的治疗，虽然短期内可以抑制肿瘤的生长，但是并不改善患者的总生存期。而源基因驱动的靶向药的开发，在骨肉瘤并不像非小细胞肺癌那样成功，我们暂时无法发现“解药”来从本质上抑制肿瘤的发生和发展。但在现有的条件下，一些临床客观的认知，可以帮助我们更好地延长患者的生存期和改善生活质量。例如，在靶向治疗的过程中，巨大的瘤体负荷，大剂量的药物剂量，最容易引发继发耐药，那么适当通过局部治疗（手术或者放疗或者海扶刀）来减少瘤体负荷，以期使用“小剂量的靶向药来做最长时间的维持”，而避免病人生活质量因为药物治疗而受到影响，使得瘤体负荷最小，突出“维持治疗”的治疗效果。另外，针对瘤体负荷过大，存在肺内病灶及肺外病灶的进展期患者，靶向联合化疗无法时，化疗药物采用常规剂量的3/5，以期用“节拍化疗”的方式，避免过大的毒副作用和严重的骨髓抑制的发生，同时也起到了预防肺外病灶进展的可能[41]。抗体偶联药物的出现，让持久呈现为疾病稳定的骨肉瘤有了更多客观缓解，但是随之出现的继发耐药也是亟待解决的问题。如何有效地规避耐药，如何更好地进行药物联用，还有很多值得探索的地方。毕竟对不可切除的实体瘤来说，靶向药和化疗无法带来可持续的疗效，更好的排兵布阵，也许能让患者有更多生存学的受益。6、参考文献1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo,MichaelRStratton,AdrienneMFlanagan,PeterJCampbell,RecurrentmutationofIGFsignallinggenesanddistinctpatternsofgenomicrearrangementinosteosarcoma.NatCommun.,2017.8:p.15936.3.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingto4.HusseinATawbi,M.B.,VanessaBolejack,BrianAVanTine,ScottMSchuetze,JamesHu,SandraD‘Angelo,StevenAttia,RichardFRiedel,DennisAPriebat,SujanaMovva,LaraEDavis,ScottHOkuno,DamonRReed,JohnCrowley,LisaHButterfield,RuthSalazar,JaimeRodriguez-Canales,AlexanderJLazar,IgnacioIWistuba,LaurenceHBaker,RobertGMaki,DeniseReinke,ShreyaskumarPatel,Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.LancetOncol.,2017.18(11):p.1493-1501.5.LuXie,J.X.,XinSun,WeiGuo,JinGu,KuishengLiu,BingxinZheng,TingtingRen,YiHuang,XiaodongTang,TaiqiangYan,RongliYang,KunkunSun,DanhuaShen,YuanLi,Apatinibpluscamrelizumab(anti-PD1therapy,SHR-1210)foradvancedosteosarcoma(APFAO)progressingafterchemotherapy:asingle-arm,open-label,phase2trial.JournalforImmunoTherapyofCancer,2020.8(1):p.e000798.6.al,B.J.e.,Cytogeneticfindingsin73osteosarcomaspecimensandareviewoftheliterature.CancerGenetCytogenet,1997.95(1):p.74–87.7.al,K.M.e.,ExomesequencingofosteosarcomarevealsmutationsignaturesreminiscentofBRCAdeficiency.NatCommun.,2015.6:p.1-9.8.al.,I.C.-C.e.,Mechanismsandevolutionarytrajectoriesofcomplexgenomerearrangementsinosteosarcoma.CTOSannualmeetingoralpresentation,2023.4(1):p.1-9.9.al,S.Y.e.,Clinicalgenomicsequencingofpediatricandadultosteosarcomarevealsdistinctmolecularsubsetswithpotentiallytargetablealterations.ClinCancerRes,2019.25(21):p.6346–6356.10.al,S.L.e.,Genome-informedtargetedtherapyforosteosarcoma.CancerDiscov,2019.9(1):p.46–63.11.MartinJW,S.J.,ZielenskaM,Thegeneticsofosteosarcoma.Sarcoma,2012.62:p.7254.12.al,N.G.e.,Integrativegenomicanalysisofmatchedprimaryandmetastaticpediatricosteosarcoma.JPathol,2019.249(3):p.319–331.13.XiyingChi,T.J.,JunyingLi,JieXu,XiaodongTang,LuXie,FanfeiMeng,WeiGuo,GenomicAnalysisRevealedMutationalTraitsAssociatedwithClinicalOutcomesinOsteosarcoma.CancerManagementandResearch,2021.13:p.5101–5111.14.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,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骨肉瘤-2022版-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）1例（男/52岁）巨大（最大径14CM）高级别左髂骨软骨肉瘤软骨肉瘤·软骨肉瘤是比较常见的骨恶性肿瘤·疼痛和肿胀为主要表现·以手术治疗为主·包括原发性和继发性肿瘤软骨肉瘤在人群中的发病情况是怎样的？·发病率：软骨肉瘤发病率在骨骼系统原发性恶性肿瘤中排名第二，仅次于骨肉瘤。·好发人群：男性好发，男女比例为2：1，中老年较多见，少数病例发生于儿童和青少年。·好发年龄：好发于40-70岁，40岁以上的病例占50%以上。软骨肉瘤有哪些类型？·按肿瘤的病变程度分为：原发性软骨肉瘤和继发性软骨肉瘤。·按发生部位不同可分为：中央型（髓内型）软骨肉瘤、周围型软骨肉瘤、皮质旁型（骨膜型）软骨肉瘤。·按组织细胞学特点可分为：普通型软骨肉瘤、去分化软骨肉瘤、间叶型软骨肉瘤、透明细胞型软骨肉瘤、皮质旁软骨肉瘤、黏液型软骨肉瘤。·依据病理学分化程度不同可分为：I、Ⅱ、Ⅲ级。患者最常问的问题Q.软骨肉瘤是什么病？A：软骨肉瘤是较常见的骨恶性肿瘤疾病，其细胞有向软骨分化倾向、形成软骨基质的特点。根据肿瘤的病变程度分为原发性和继发性两种。疼痛和肿胀为常见症状表现；可形成巨大硬性肿块，肿块可以出现液化；巨大硬性肿块可伴随出现压迫症状，临床表现各不相同。Q：软骨肉瘤是癌症吗？A:软骨肉瘤是一种恶性肿瘤。它的发生率在骨骼系统原发性恶性肿瘤中排名第二，细胞有向软骨分化倾向，形成软骨基质的特点。多发生于中老年人群。软骨肉瘤对于周围组织侵袭性较强，若出现相关症状一定要及时治疗。治疗软骨肉瘤以外科手术治疗为主，放化疗均不敏感，去分化和间叶型软骨肉瘤化疗可能有效：部分无法进行手术治疗者，可尝试放疗，控制肿瘤生长、减轻症状。软骨肉瘤如何进行放射治疗？治疗软骨肉瘤的一种辅助疗法，主要适用于高度恶性软骨肉瘤、边界不清肿瘤、不易切除肿瘤、手术未能完全切除肿瘤等，采用放射治疗时若注射增敏剂，可提高软骨肉瘤的治愈率。软骨肉瘤有哪些手术治疗？根据分期制定手术方案，部位不同手术方法也不同。低度恶性软骨肉瘤可行广泛或根治性切除及保肢手术：恶性程度高的肿瘤可行截肢或关节离断术预后软骨肉瘤的预后取决于肿瘤的恶性程度与治疗方式。中、低度恶性软骨肉瘤治疗后一般预后良好：高度恶性软骨肉瘤一般预后不佳：若能广泛切除病变组织可提高预后。一、临床特点骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是儿童及年轻患者最常见的原发性恶性肿瘤。中位发病年龄为20岁。65岁以上的OS常继发于Paget病。OS主要有髓内、表面、骨外三种亚型。髓内高级别OS是经典病理类型，约占全部OS的80%。最常见的病变部位为生长活跃的股骨远端、胫骨近端的干骺端。低级别髓内OS占全部OS不到2%，发病部位与经典OS类似。皮质旁和骨膜OS发生于皮质旁或皮质表面。皮质旁OS为低度恶性，约占全部OS的5%。最常见的部位为股骨远端后方，肿瘤很少发生转移。24%~43%的低级别骨旁OS可能转变为高级别肉瘤。骨膜OS为中度恶性肿瘤，好发于股骨及胫骨。骨表面高级别OS十分罕见，占骨表面OS的10%。疼痛及肿胀是OS早期最常见的症状。疼痛最初多为间断性，常与生长痛混淆，因而导致确诊较晚。OS可通过血行播散，最常见的转移部位为肺。以TP53基因突变为特征的Li-Fraumeni综合征患者发生OS的风险较高。有视网膜母细胞瘤病史的患者，OS是最常见的继发恶性肿瘤，这类患者的特征是视网膜母细胞瘤基因RB1突变。OS患病风险的增高还与其他一系列遗传倾向综合征相关。OS是最常见的放射诱导的骨起源恶性肿瘤。多药方案的新辅助化疗和其他辅助治疗措施使OS患者预后得到了改善。通过目前的整合治疗，约2/3的OS患者能够治愈，保肢率达90%~95%。二、预后因素肿瘤部位、大小、年龄、出现转移、转移灶部位、化疗效果、手术类型、外科骨肉瘤第一章流行病学边界是肢体及躯干OS的主要预后因素。应用COSS方案治疗的1702例躯干或肢体OS随访研究表明，年龄、部位、转移是影响预后的因素。在肢体OS中，除上述因素外，就诊时瘤体大小及肢体部位不同对预后有显著影响。在多因素分析中，除年龄外其他因素均影响预后，其中手术切除边界及化疗反应是关键预后因素。一项4838例OS新辅助化疗荟萃分析表明，女性患者接受化疗后的肿瘤坏死率较高，总体生存率较高，儿童患者较青少年及成年患者疗效更好。一项联合3个欧洲OS协作组的随机对照研究，术前化疗疗效较好、部位位于肢体远端（膝关节、肘关节、踝关节周围）、女性患者的预后较好。此外，高BMI患者预后较差。在出现转移的OS患者中，转移灶数目及可否彻底切除是影响预后的因素。对肺部有一个或少量可切除病灶的患者，其预后与无转移的患者接近。血清碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高为影响OS的预后因素。一项包括1421例肢体OS研究中，Bacci等报道有转移者LDH水平较无转移者高（36.6%vs.18.8%；P＜0.0001），五年无病生存率（DFS）亦与LDH水平相关（LDH升高者为39.5%，正常者为60%）。一项789例肢体OS患者的回顾性研究，Bacci等报道ALP水平对于无事件生存率（EFS）有显著影响。ALP水平升高4倍以上患者5年EFS为24%，而低于此水平的患者5年EFS为46%（P＜0.001）。但在多因素预后分析中，血清LDH及ALP水平并未表现出显著性。三、预防及筛查目前尚无证据支持OS相关的预防及筛查措施。疼痛是OS早期最常见症状，常与生长痛混淆，若出现同一部位反复疼痛或伴肿胀，应及时就诊骨肿瘤专科并行相应检查协助诊断。四、治疗治疗原则1.1无转移的OS对低级别OS（包括髓内型和表面型）及骨膜OS首选广泛切除。骨膜OS患者可考虑术前化疗。广泛切除术后病理检测发现高级别OS成分，推荐术后辅助化疗。尽管新辅助化疗及辅助化疗已被应用于骨膜OS，但实际上并无证据支持其与单纯广泛切除相比能改善预后。对高级别OS（包括髓内型和表面型）推荐在广泛切除前进行术前化疗（1A），化疗后通过胸部CT、局部X光平片、局部增强MRI和增强CT、PET/CT或骨扫描等进行重新评估及再分期。儿童肿瘤协作组（Children‘sOncologyGroup，COG）一项前瞻临床试验提示，无转移的肢体OS行术前化疗并不改善总OS。欧洲骨肉瘤协作组一项临床试验也提示40岁以上的OS行术前化疗并不改善OS。然而，术前化疗具有改善肿瘤水肿反应区、缩小瘤体进而改善手术边界、预防围术期远处转移、判断肿瘤对药物的敏感性等作用，目前仍然推荐使用。对可切除肿瘤，应予广泛切除。对高级别无转移OS，术后辅助化疗可显著提高DFS和OS。当切缘阴性、化疗反应良好时，则继续化疗；化疗反应差，可考虑更改化疗方案。切缘阳性、化疗反应良好，则继续化疗，同时考虑再次局部治疗（手术、放疗等）；化疗反应差，可考虑更改化疗方案，同时考虑再次局部治疗（手术、放疗等）。对不可切除或不完全切除OS，可考虑行光子/质子联合放疗或质子束放疗控制局部病灶。1.2初诊时即存在转移病灶的OS10%~20%初诊时即发现有转移。尽管化疗能显著改善无转移的高级别OS的预后，但对初诊时即存在转移者则差很多。转移灶数量、所有临床可及病灶是否可行完整切除是独立预后因素。肺转移患者，单侧转移、肺部结节数量较少与预后良好相关。只有1~2处转移灶2年DFS显著高于3处及以上转移灶者（分别为78%和28%）。在初诊时即有转移的OS中，通过化疗和外科治疗切除转移灶者长期生存率高于那些无法切除转移灶的（分别为48%和5%）。积极化疗联合外科同时切除原发灶和转移灶可改善初诊时即有肺转移的肢体OS的预后。对就诊时即有转移灶（包括肺、腹腔脏器或骨）的OS，若所有转移灶均可切除，本指南推荐术前化疗继以广泛切除原发肿瘤，并积极切除所有转移灶，术后继续化疗。不可切除的转移灶应当行化疗和/或放疗，继以对原发肿瘤进行再评估。1.3复发和难治性OS无转移OS中约30%、诊断时即有转移者中约80%会复发或转移。孤立的转移灶、初次复发时间、初次复发时病变可完整切除是最重要的改善生存的预后因素，而无法耐受手术、二次以上复发者预后不佳。原发无转移OS，发生肺转移的间隔时间越长，生存状况明显更佳。COSS试验通过大宗队列研究，报道多次复发患者的预后与其外科切除情况相关。对复发和难治性OS，本指南推荐药物治疗为主、手术治疗为辅的策略。在药物控制有效基础上，建议完整切除所有寡转移灶，不适合手术者可使用放疗手段加强局部控制。药物治疗包括二线化疗如依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺、抗血管生成靶向药如括索拉菲尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、安罗替尼、仑伐替尼等。钐-153-乙烯二胺四亚甲基膦酸（153Sm-EDTMP）是一类亲骨性放射性治疗物，已于局部复发或转移性OS及骨转移癌患者中行评估，但目前证据不足，不作为优先推荐。对肿瘤微卫星灶不稳定或肿瘤突变负荷高的OS，可考虑使用免疫检测点抑制剂。2外科治疗手术（截肢或保肢）仍是OS治疗的主要方式。对无转移的高级别OS，研究表明截肢术与保肢术在复发率及生存率上无显著差异，而保肢术常能带来更好功能。对新辅助化疗反应较好的高级别OS，如能达到广泛外科边界，应首选保肢治疗。当保肢治疗无法达满意外科边界时应行截肢治疗。3药物治疗4随访和监测随访监测在第1、2年应每3个月一次，第3年每4个月一次，第4、5年每半年一次，此后每年一次。每次均应完善影像学及实验室检查。每次随访应重新评估患者功能。发现复发，应行化疗，如可能尽量考虑手术切除。治疗反应良好则继续监测，当出现复发或疾病进展，如有可能则考虑手术切除，或参与相关临床实验性治疗，也可考虑姑息性放疗或核素内照射治疗，同时给予支持治疗。参考文献指南：肝癌-中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-2022版