胸腺上皮肿瘤的靶向、免疫治疗进展

靶向治疗

近年来，一些研究报道了胸腺瘤中的分子转变，提示也许可以在有选择的患者中应用靶向治疗。生物靶向治疗以其针对性强、副作用小等优势，逐渐应用于晚期胸腺肿瘤的治疗，并使部分患者临床获益。与胸腺瘤相关的基因有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、Kit、K-ras、Bcl-2、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和肿瘤侵袭因子等，为靶向治疗提供了分子基础。

近年来，多项研究发现KIT基因在60% ～ 88% 的胸腺癌组织中高表达，而在胸腺瘤组织中表达率仅为0 ～ 23%。c-kit属于生长因子受体类原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。在胸腺癌中c-kit过度表达较常见，但在胸腺瘤中较少见。有研究显示20名胸腺瘤及15名胸腺癌患者经免疫组化检测，其中5%（1/20）胸腺瘤患者c-kit阳性，73%（11/15）胸腺癌患者c-kit阳性。伊马替尼是一种口服靶向抑制c-kit等的多激酶抑制剂。Salter等报告了一项伊马替尼治疗c-kit或PDGFＲ表达阳性胸腺癌患者的前瞻性临床研究结果，共入组11 例患者，无有效病例，3例( 27%) SD，中位疾病稳定时间为6个月。Giaccone等报告了伊马替尼治疗2例B3型胸腺瘤和5例胸腺癌的临床试验，无有效病例，2 例( 29%) SD，5例PD。中位疾病进展时间为2个月，中位生存时间为4个月。

目前，多项研究证实表皮生长因子受体（EGFR）过度表达在胸腺瘤和胸腺癌中很常见，但EGFR突变很少见。而在胸腺瘤患者中EGFR的表达高于胸腺癌患者。EGFR靶向药物的疗效往往与EGFR基因突变关系更为密切。由于胸腺肿瘤中EGFＲ突变的发生率很低，故而EGFＲ分子靶向药物( 吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗等) 在胸腺瘤中疗效不佳。Kurup等报道了吉非替尼治疗26例患者（19例胸腺瘤，7例胸腺癌）的II期临床研究，PR 1例，SD15例，无完全缓解患者。中位肿瘤进展时间为4个月（1个月-17个月）。Palmieri等报道2例EGFＲ高表达的胸腺瘤患者应用西妥昔单抗治疗后近期疗效达PR; Farina等报道1例EGFR高表达的B2型胸腺瘤患者应用西妥昔单抗治疗6个月，近期疗效为PR。

组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase，HDAC) 参与组蛋白的翻译后修饰，从而影响DNA的包装和染色质重塑。HDAC抑制剂通过改变基因表达模式，导致细胞分化、生长停滞，和/或肿瘤细胞凋亡。有报道HDAC抑制剂Belinostat在治疗转移性胸腺瘤患者中有效。II期临床研究显示，在21例可评价疗效的患者中，2例PＲ( 均为胸腺瘤)，13 例SD，6 例PD。目前正在进行Belinostat联合化疗治疗晚期或复发的胸腺瘤的临床研究。

生长抑素（somatostatin, SST）受体属于G蛋白偶联受体超家族，在很多肿瘤中表达，包括胸腺上皮肿瘤。奥曲肽是一种八肽生长抑素类似物，对选择性的SST亚型受体（SST2）有高亲和力，可能通过阻断胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）或抑制VEGF，发挥在胸腺上皮细胞中的体外抑制作用。东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）进行的一项奥曲肽（或者联合泼尼松）治疗晚期、无法切除、奥曲肽显像阳性的胸腺肿瘤患者的II期研究显示奥曲肽与泼尼松联合可作为治疗复发或转移的晚期胸腺瘤的新方法。38名患者接受奥曲肽0.5mg皮下注射，每日三次，2月后如病情进展则退出治疗组，如治疗有效则继续奥曲肽单药治疗，如病情稳定则行奥曲肽联合强的松0.6mg/kg口服，每日一次治疗。接受奥曲肽单药治疗的38名患者中4例部分缓解(PR)占10.5%。其中21人行奥曲肽与泼尼松联合治疗，2例达完全缓解(CR)，6例部分缓解（38%）。全组总的有效率为31.6%（12/38）。联合治疗组的患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)较好，患者获得了更好的生活质量和更长的生存期。

胸腺癌与胸腺瘤患者中IGF-1受体（IGF-1 receptor, IGF-1R）有较高表达水平， Cixutumumab 是一种人源化的抗体，通过高亲和性地结合于IGF-1Ｒ 阻断受体及有效介导受体内化和降解，抑制受体活化和信号转导，从而抑制肿瘤生长。Rajan等报道了Cixutumumab治疗49例胸腺上皮肿瘤（37例胸腺瘤，12例胸腺癌）的II期临床研究结果：37例胸腺瘤患者中5例PR，28例SD，4例PD。12例胸腺癌患者中无PR，5例SD，7例PD。

胸腺癌患者血清中可检测到高浓度的血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-Fibroblast growth factor,b-FGF)。据报道，80% 的胸腺癌中发现 KIT 过表达，10% 的这类病例携带编码该受体的基因突变型。胸腺上皮细胞可见 PDGF 和 PDGFRα的过表达。有研究曾经提示，以 VEGF、KIT 和 PDGF 为治疗靶点的药物可能对胸腺上皮癌有疗效。Strobel等报道了舒尼替尼治疗4例胸腺癌患者，其中3例有效。有记录显示胸腺上皮肿瘤患者出现一定程度的免疫功能障碍，免疫监视异常可能导致肿瘤发生和肿瘤进展。据报道，舒尼替尼可调节免疫细胞从而提高T细胞功能，并且逆转免疫抑制作用。

Thomas等进行了舒尼替尼治疗胸腺上皮肿瘤的 II 期临床试验，旨在探讨舒尼替尼对于接受过至少一种铂类药物化疗后疾病进展的胸腺上皮肿瘤患者的疗效。这项试验开展于 2012 年 5 月 15 日－2013 年 10 月 2 日期间，入选患者既往接受过至少一种含铂类方案的药物化疗后疾病进展，患者每日一次口服50mg舒尼替尼，6 周为一周期（即治疗 4 周停药2周），服药直到肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应。该研究共入组41例患者，其中胸腺癌25例，胸腺瘤16例。1例胸腺癌入组后经确认未符合入选标准，故没有按方案进行治疗。1 例接受治疗的患者由于死亡而未能评价。试验的中位随访期为 17 个月。23 例能够进行评估的胸腺癌中，6例部分缓解，15例疾病稳定，2例进展。16例胸腺瘤中，1例部分缓解，12 例疾病稳定，3 例进展。常见的Ⅲ、Ⅳ度治疗相关毒副反应为淋巴细胞减少症（8 例）、乏力（8 例）和口腔粘膜炎（8 例）。5 例患者出现左心室射血分数（LVEF）下降，其中3例为Ⅲ度毒副反应。治疗期间死亡患者3例，其中1例患者死于心脏骤停，可能与治疗相关。研究认为，舒尼替尼在胸腺癌治疗中表现出抗肿瘤活性，需要进一步研究以确定可能的有关生物标志物。该研究系首个靶向治疗对复治胸腺癌患者能够产生持久肯定疗效的临床试验。在胸腺癌患者中的客观缓解率达到 26％，中位缓解持续时间为 16.4个月，由于本研究大多数胸腺癌患者之前接受了多线治疗，其中58%的患者治疗无效，因此本研究的结果意义深远。

另一项研究发现，p53在胸腺癌中的表达高于胸腺瘤，并且p53的高表达与晚期及不可切除两因素相关。90％的混合型和淋巴细胞型胸腺瘤为CD20阳性，因此采用美罗华(Rituximab)治疗胸腺瘤也将是令医生感兴趣的课题。此外，原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase,Trk），细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）A抑制剂和类固醇受体辅活化子（steroid receptor coactivator, Src）抑制剂等用于治疗难治性胸腺瘤或胸腺癌患者的研究也已开展。

小结

目前胸腺肿瘤的发病原因尚不清楚，手术完整切除是其最主要的治疗方式，在复发和局部晚期无法手术切除的患者中，放疗、化疗和分子靶向治疗发挥着重要的作用。由于胸腺恶性肿瘤发病率低，其化学治疗至今尚无大宗报告，从目前研究显示胸腺肿瘤的化疗指征是：手术不能完全切除的侵袭性患者，Ⅲ 、Ⅳ 期或术后、放疗后复发、转移的患者。有效的化疗方案有CAP、PE、C0AP、PACE等。对术前肿瘤太大而难以手术切除者术前化疗可能有利于手术完整切除。对于化疗后复发的患者可考虑其它方案再次化疗，仍有望缓解。随着对胸腺肿瘤分子生物学研究的日益深入，分子靶向药物在胸腺肿瘤的个体化治疗中有着广阔的研究前景。今后在提高胸腺肿瘤化疗以及靶向治疗疗效、探索一些新的治疗方式、以及准确地预测肿瘤的恶性程度等方面仍需进一步的研究。

化疗+免疫治疗（免疫检查点抑制剂）PD-1/PD-L1单抗临床试验表明，对于铂类化疗后进展的胸腺癌患者，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）可取得约20%–22%的客观缓解率，一些患者病情长期控制 。有报道40例难治性胸腺癌患者使用帕博利珠单抗，缓解率22.5%，其中1例完全缓解 。同时，发生严重免疫相关不良反应（irAE）的风险显著高于其他肿瘤。 特别是胸腺瘤患者，因胸腺本身参与免疫耐受，免疫治疗可引发严重自身免疫攻击。报道显示，帕博利珠单抗治疗胸腺瘤的患者中，超过70%出现3-4级免疫副作用（如肌炎、心肌炎、重症肌无力危象等），需大剂量激素干预 ；即便是胸腺癌患者，约15%也会出现严重irAE 。因此，免疫治疗主要考虑用于晚期胸腺癌患者且需严密监测副作用，不作为胸腺瘤的一线常规疗法。

免疫治疗与靶向药物联合

2022年的CAVEATT试验报告了Avelumab（PD-L1抗体）联合Axitinib（血管生成抑制剂）用于经过一线治疗后进展的胸腺癌，结果显示客观缓解率34%，中位PFS约8个月 。然而，这一组合也观察到较高比例的多发肌炎等免疫不良反应 。目前Avelumab+Axitinib已被NCCN指南列为胸腺癌后线可考虑方案 。针对胸腺瘤，由于免疫毒性问题，尚无批准的免疫治疗方案，只有在严格选择和临床试验中尝试。

实际应用中，可先检测肿瘤PD-L1表达水平（胸腺癌和B3型胸腺瘤常高度表达） 以辅助决策，但仍无法准确预测不良反应风险。在使用免疫治疗时，应事先告知患者潜在的高风险，并在治疗早期密切留意肌无力症状、肌肉酶、心肌酶等指标的变化。

免疫治疗新突破，胸腺上皮肿瘤疗效喜人

在胸腺肿瘤的所有类型中, 胸腺上皮肿瘤（TETs）虽然比较罕见，但是在前纵隔肿瘤中，它却是最常见的类型[1]。目前，肿瘤病灶完整的手术切除是胸腺上皮肿瘤唯一的治疗选择，但是，对于已经发生转移的病人来说，化疗往往是唯一的治疗方法[2]。目前，铂基化疗被认为是治疗胸腺上皮瘤最为有效的一线化疗方案[3]，但是对于那些化疗无效的病人来说，可供选择的治疗方案却少之又少。前期已经有研究证明，胸腺上皮肿瘤[4]中PD-L1的表达率高达70%，虽然PD-L1的表达与PD-1治疗效果之间的关系并不明确，但是这却给化疗无效的患者带来了新的希望。近日，Jinhyun Cho等人在《临床肿瘤学杂志》上公布了他们利用帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）治疗胸腺上皮肿瘤的Ⅱ期临床试验结果[5]，势必将会为此类病人的治疗提供新的选项。

基本情况

参与试验的病人为传统铂基化疗失败的胸腺上皮肿瘤患者，ECOG评分≤2分，帕博利珠单抗的治疗方案按照每3周200mg进行，直到病人出现病情进展、死亡、无法接受的毒副作用或病人自行退出。每3周对病人进行一次全面的体检，每9周通过CT和MRI评估病人的治疗效果。整个试验的主要终点事件为总体有效率（ORR），次要终点事件为无进展生存期（PFS）、总体生存率（OS）、疗效持续时间（DOR）、生物标志物和治疗安全性。

治疗结果

共有33名患者（胸腺瘤7人，胸腺癌26人）参与了本次研究，平均年龄57岁，16人（48.5%）为ⅣA期，17人（51.5）为ⅣB期。19人（57.3%）之前接受过至少两线的化疗，10人（30.3%）至少接受过3线以上的化疗。所有病人均接受了至少一个疗程的帕博利珠单抗治疗，平均随访时间14.9个月，在7名胸腺瘤病人中，有5人病情得到了稳定控制，2人获得了局部疗效，总体有效率为28.6%，疾病控制率为100%！在26名胸腺癌病人中，5人获得了局部疗效，14人病情得到了稳定控制，总体有效率为19.2%，疾病控制率为73.1%，这26名病人的平均疗效持续时间达到了9.7个月。在肿瘤体积改变方面，7名胸腺瘤病人中共有5人的肿瘤体积出现了缩小，缩小率高达71.4%，在26名胸腺癌病人中，这个数据为46.2%（12人）。在所有参与试验的患者中，平均无进展生存期为6.1个月，平均总体生存期也达到了14.5个月。直到试验结束，仍有1名胸腺瘤病人和5名胸腺癌病人仍在接受帕博利珠单抗的治疗。1530163511765538.png

不良反应

在所有病人中，最常见的不良事件是呼吸困难（11；33.3%），胸壁疼痛（10；30.3%），厌食（7；21.2%），疲劳（7；21.2%），和咳嗽（6；18.1%）。在胸腺瘤患者中，有5人（71.4%）出现了3级以上不良反应，包括了心肌炎（3；42.9%），肝炎（2；28.6%），甲状腺炎（1；14.3%），结肠炎（1；14.3%），结膜炎（1；14.3%），和肾炎（1；14.3%）；在胸腺癌患者中，有4人（15.4%）出现了3级以上不良反应，包括肝炎（2；7.7%），重症肌无力（2；7.7%）和亚急性肌阵挛（1；3.8%）。

PD-L1分析

研究人员还分析了24名病人的PD-L1表达情况，发现14人（58.3%）呈现PD-L1高表达状态（＆＃62;50%），而在这14人中，共有5人（35.7%）获得了局部疗效。在那些PD-L1表达不明显的病人中，没有人通过帕博利珠单抗治疗获得局部疗效。1530163533484964.png本次Ⅱ期临床试验对那些化疗后复发的胸腺上皮肿瘤患者来说可谓是雪中送炭，胸腺瘤28.6%和胸腺癌19.2%的总体生存率完全说明了K药在治疗这类病人方面的无限潜力。同时，研究人员对病人PD-L1表达的分析也显示，在胸腺上皮肿瘤中，PD-L1的表达情况可能与治疗效果有着一定的关系。虽然不良反应的发生率还比较高，但是相信进一步的研究将更有力的推动PD-1在胸腺肿瘤中的应用。