卵巢癌细胞凋亡与转移的分子生物学新进展

功能障碍时，将导致细胞间黏附作用下降和极性紊乱，这对于卵巢癌来说意味着浸润生长和转移，即E-cadherin是一种癌侵袭、转移的抑制因子^[4]有学者研究^[5]在对卵巢癌研究中发现，E-cad蛋白在卵巢癌原发灶中表达阳性率为30%，其中有淋巴结转移者均为阴性，无淋巴结转移者表达率为46.2%，差异有显著性，说明E-cad蛋白的表达与卵巢癌淋巴结转移呈负相关。

TLMPs为内源性的组织抑制因子（tissueinhibitors of metalloproteinases,TIMPs）。目前已知的TLMPs 主要有三种TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3其氨基酸序列均有部分同源性。在良性卵巢浆液性肿瘤中,TIMP-1与MMP-9阳性例数比值为1（2/2），而在交界性和恶性卵巢浆液性肿瘤中TIMP-1的阳性例数只占MMP-9阳性例数的一半左右^[6]，说明TIMP-1在交界性和恶性肿瘤中并不足以拮抗MMP-9的作用，这种TIMPs与MMPs基质金属蛋白酶平衡的破坏，促进了恶性肿瘤的发生。无淋巴转移者TIMP-1的阳性表达率比有淋巴结转移者高，这再次说明了TIMP-1对肿瘤的侵袭、转移的抑制作用。故人合成的MMPs抑制剂可能成为卵巢癌治疗的一种手段。

（三）促进卵巢癌转移的基因和蛋白 层黏连蛋白 层黏连蛋白（laminin,LM）是一种基底膜糖蛋白，通过与其受体（laminin receptor,LM-R）结合能调节细胞的黏附、扩散和迁徙。卵巢癌细胞表面含有大量LM-R，与基底膜的主要成分LM结合，使癌细胞更易与基底膜黏连，其在卵巢癌细胞的黏附、扩散和迁徙过程中起重要作用。Kohiberger^[7]对70例卵巢浆液性癌（FIGO-IV期）标本，采用免疫组化法检测基底膜中laminin的表达，在多因素分析中，发现基底膜出现laminin染色阳性与患者生存期缩短显著相关。Byers等^[8]报道，卵巢浆液性腺癌患者的腹水中层黏连蛋白的水平高于正常腹腔液体，而血浆中层黏连蛋白的水平在卵巢癌组与对照组之间无显著差异。

基质金属蛋白酶（MMPs）近年来研究表明，肿瘤细胞周围的ECM降解是癌细胞发生浸润的必要步骤，而MMPs是导致ECM包括基底膜降解的重要醇类之一。MMPs是一组含有Zn2+的能够降解绝大多数细胞外基质的肽链内切醇，通常在中性条件下发挥活性，有Ca2+参与时活性最大。它们在许多生理病理过程中发挥着十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的过度表达与人类卵巢癌的侵袭、转移密切相关^[9，10]。Campo^[11]采用免疫组化方法研究了卵巢浆液性肿瘤的基底膜及MMP-2的表达，他们发现，良性腺癌及未发生微小浸润的低度恶性肿瘤，其基底膜是完整的，MMP-2无表达；而已发生浸润的或有腹腔种植、淋巴结转移的恶性肿瘤，其基底膜紊乱消失，MMP-2中至强阳性表达。低度恶性的肿瘤细胞早期浸润的标志是单个或簇状微小的浸润细胞，周围基底膜局灶性紊乱，层黏连蛋白及IV型胶原完全丧失，MMP-2强阳性表达,MMP-2的阳性表达是其发生浸润的早期信号，说明MMP-2在卵巢肿瘤组织基底膜的降解过程中发挥了很重要的作用，从而有利于肿瘤的浸润和转移。Huang^[12]在研究90例卵巢上皮性肿瘤中发现，MMP-9蛋白的高水平表达与肿瘤细胞的强侵袭性显著相关。

Ets-1 Ets-1原癌基因是一个转录因子，它的作用是激活转移相关分子。Davidson^[13]等报道的67例卵巢癌渗出液中，有24例癌细胞中有Ets-1的mRNA表达，且在90例卵巢癌实体病变中有34例Ets-1在肿瘤细胞和间质细胞均有表达。并且发现Ets-1在渗出液中的表达与碱性成纤维细胞生长因子表达有关；在实体癌中，Ets-1的表达与VEGF、bFGF、IL-8有关。Ets-lmRNA的表达对细胞转移具有上调作用。在单因素生存分析中，发现Ets-1的表达与卵巢癌不良预后有关，可作为进展期卵巢癌预后标记物。

（四）神经营养因子与卵巢转移

神经营养因子家族作为一类生长因子在维持中枢神经系统神经细胞的存活、分化等方面起着重要的作用。近年研究发现，脑源性神经营养因子BDNF与卵巢癌的侵袭转移有关。脑源性神经营养因子BDNF主要分布在大脑皮层、髓质、小脑、海马等中枢神经系统，主要由脑组织细胞合成，是一种能够维持中枢神经系统多种神经元存活及促进神经细胞分化的碱性蛋白分子。其通过与其受体酪氨酸激酶B（TrkB）结合，对细胞增殖、分化有着重要的促进作用。神经营养因子通过作用于Trk·酪氨酸激醇受体家族，进而激活其下游信号转导通路（磷脂酸肌醇 3-激酶信号转导通路和丝裂原活动蛋白激酶信号级联通路），通过抑制促凋亡蛋白BAD的表达同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2及CREB的活动及表达，从而发挥其维持细胞存活的作用。失巢凋亡^[14]是由于细胞与细胞外基质及其他细胞失去接触而诱导的一种程序化死亡形式。与正常细胞不同，癌细胞具有失巢凋亡抑制的能力，失巢凋亡抑制是转移癌细胞在循环体系中生存的先决条件，发生在肿瘤转移的起始阶段，抗失巢凋亡抑制是肿瘤治疗的最新策略^[15]。失巢凋亡抑制在卵巢癌的转移和化疗耐受中发挥重要作用^[16]。而TrkB是一种抑制失巢凋亡和诱导转移的蛋白，TrkB及其配体脑源性神经营养因子BDNF主要在神经母细胞癌中高表达，BDNF/TrkB信号通路激活与神经母细胞癌的转移、化疗耐药及不良预后有关。有学者^[17]等采用RT-PCR、Westornblot方法检测TrkB在卵巢上皮性癌细胞系OVCAR-3中的表达，从而研究发现TrkB可能是介导卵巢癌失巢凋亡抑制的因子，而BDNF是TrkB的高亲和力配体，细胞受到相关信号刺激后BDNF从细胞质中释放到细胞外，与全长形式而大量表达于细胞膜上的高亲和力受体TrkB的胞外区结合，受体二聚体化及胞质部分的激酶区域的特异的酪氨酸残基磷酸化而激活，形成信号传导通路下游接合分子的结合部位，从而介导信号下传。

（五）细胞因子与卵巢转移

白细胞介素6（mterlcukin-6）白细胞介素6（IL-6）是一种多功能细胞因子，它与多种肿瘤和疾病的发生、发展存在密切关系。IL-6在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤发生等方面发挥重要作用，尤其是其与肿瘤生长的密切作用，使之成为抗肿瘤治疗中重要的细胞因子之一。大量研究报道，在卵巢癌患者血清及腹水中IL-6的表达异常升高^[18]。

（六）Survivin的抗凋亡与卵巢癌转移

Survivin为一种新发现的蛋白，它的主要生物学功能是抗凋亡，是目前已知作用最强的凋亡抑制蛋白。Survivin具有进化上高保守的凋亡抑制功能，能以特征性的结构直接或间接抑制caspase依赖或caspase不依赖的凋亡途径，有效地对抗细胞的凋亡过程。

Survivin可能参与了调节肿瘤血管的形成。Zhu^[19]等通过免疫组化和免疫印迹技术检测肝癌认为：Survivin在血管形成的中间环节可能具有重要意义，对肿瘤细胞的浸润、迁移起重要作用，但是其具体作用机制尚待进一步研究。

Kleinberg^[20]等分析了卵巢癌患者胸腹膜腔渗出液中Survivin的表达，Survivin作为一种新的凋亡抑制蛋白不仅能够抑制细胞凋亡，参与细胞周期的调控，而且与肿瘤转移复发有关，但具体的作用环节还不清楚。随着对Survivin研究的进一步深入，靶向Survivin的阻断性抗体免疫治疗、基因治疗及开发相应新的抗肿瘤药物将具有重大意义。

综上所述：卵巢癌在通常情况下机体的癌细胞凋亡程序启动和抗肿瘤免疫系统激活是不会发生卵巢癌的转移，最新发现卵巢癌等肿瘤细胞的十大特征和机体存在许多新发现的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌极易发生转移，加强对抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌转移的最新策略和方向。

参考文献